免疫炎症反应在抑郁症中作用的研究进展

黄晓幸综述 夏尊恩 审校

抑郁症是一种常见的情感性精神障碍，以显著而持久的情绪低落，并有相应的思维和行为改变为主要特征。近年来随着人们生活节奏的加快，导致全球抑郁症人数不断升高。各种患有慢性炎症、自身免疫性疾病的患者更容易罹患抑郁症，表明抑郁症的发生可能与免疫炎症反应在大脑中的不良作用相关[1-3]。越来越多的证据表明免疫炎症反应参与了抑郁症的病理生理过程，免疫炎症反应与抑郁症的关系成为了目前研究的热点[4]。本文就免疫炎症反应与抑郁症之间的关联及可能的作用机制，以及炎性因子在抑郁症治疗方面的影响进行综述，为抑郁症免疫炎症反应相关发病机制和个性化的治疗提供新的思路。

1 抑郁症与免疫异常

最近研究发现抑郁症患者常常伴有免疫异常[5]。抑郁症与炎性应答系统的激活有关，是一种心理神经免疫紊乱性疾病，外周免疫激活通过释放炎性细胞因子导致与抑郁症相关的各种行为，神经内分泌和神经生化的改变[6]。免疫系统在抑郁症及其它的心理精神障碍中均具有重要作用[7]。细胞因子诱导抑郁症的可能机制为脑5-羟色胺(5-HT)系统功能降低和下丘脑—垂体—肾上腺轴激活。炎症反应刺激下丘脑—垂体轴，激活外周血巨噬细胞和中央小胶质细胞，并产生高皮质醇血症，使神经元网络遭到破坏，功能失调，同时促炎因子还可以激活色氨酸—尿氨酸途径，合成神经毒性N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂喹啉酸，从而增强氧化压力导致神经退行性改变[8]。

2 免疫炎症在抑郁症发病中的作用

2.1 炎性因子与抑郁症

最近的观察、实验和临床证据表明，天然免疫机制的激活，特别是促炎症细胞因子白介素-1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及C-反应蛋白(CRP)的激活，可能与抑郁症等精神疾病的发生和发展有关[9]。重度抑郁症患者表现出炎症反应的所有主要特征，包括促炎症细胞因子及其受体的表达增加以及急性期反应物、趋化因子和可溶性粘附分子在外周血和脑脊液中的水平增加[10]。此外，在患有抑郁症自杀患者的死后脑标本中，还发现各种天然免疫基因和蛋白质，包括IL-1β、IL-6、Toll样受体3和Toll样受体4的表达增加[11]。Haapakoski等[12]研究表明，与非抑郁对照组相比，抑郁症患者IL-6和CRP的平均水平更高，是反映重度抑郁症患者炎症反应最可靠的生物标志物。

最近Osimo等[13]分析5 166例抑郁症患者和5083例健康对照者外周血中的免疫标志物，发现抑郁症患者IL-3、IL-6、IL-18和TNF-α水平明显升高，证实抑郁症是一种促炎状态。炎症细胞因子基因，包括编码IL-1β和TNF基因多态性，也与抑郁症及其对治疗的反应有关[14]。注射炎性细胞因子(例如干扰素α)或其诱导剂(例如内毒素或伤寒疫苗)，可引起抑郁症状[15]。约有20%-50%的经干扰素-α治疗的癌症和丙型肝炎患者后来进展为临床意义上的抑郁症[16]。越来越多的证据表明，炎症标志物不仅在抑郁症患者中升高，也适用于其他神经精神障碍患者，包括焦虑症和精神分裂症[17]。

抑郁症患者外周血单个核细胞中炎症小体的激活是导致IL-1β和IL-18等炎性细胞因子水平升高的原因之一，而IL-1、IL-18的升高又与抑郁症的严重程度有关[18]。肠道微生物群在情绪调节中的潜在作用可能部分是由炎症细胞因子介导的[19]。肠道中的非致病性共生细菌和衍生微生物相关分子模式可以在应激期间泄漏到外周循环，并激活炎症反应。值得注意的是，通过抗生素或中和脂多糖可以减少应激引起的IL-1β和IL-18的水平升高，肠道菌群组成的改变可以增加肠道屏障的通透性，激活全身炎症和免疫反应，调节单胺类神经递质的释放和功效，最终导致抑郁症。炎症可能是整合压力诱导危险信号的一个关键的免疫节点，最终驱动与抑郁症相关的炎症反应[20]。

2.2 免疫细胞与抑郁症

除了细胞因子外，免疫细胞介导的适应性免疫在抑郁症患者中也被激活，包括CD4+/CD8+T细胞比率增加，即CD4+T细胞百分比较高，CD8+T抑制细胞百分比较低，与对照组相比，重度抑郁症患者中携带CD2+CD25+、CD3+CD25+、HLA-DR+的T细胞和B细胞亚群增加[21]。在压力和疾病状态下，成熟的T淋巴细胞可以通过多种途径进入中枢神经系统包括脑脊液、脑膜和脑实质。在小鼠模型中，暴露于心理应激后中枢神经系统特异性肽激活自身反应性T细胞免疫，可改变抑郁行为。T、B细胞、细胞因子和脑源性神经营养因子之间的相互作用可能与抑郁症的神经病理有关[22]。

研究[23]表明T细胞可能保护实验动物免受压力和抑郁，调节性T细胞(Treg)是具有抗炎作用的细胞，应激时能发挥减轻炎症和支持神经元完整性的作用。类似的研究[24]表明，迷走神经刺激T细胞产生乙酰胆碱，通过与烟碱乙酰胆碱受体的α7亚基结合，抑制核因子-κB(NF-κB)的激活。在慢性抑郁症中，激活T细胞的信使细胞减少，白细胞的刺激活性降低，身体防御机制调节下降。抑郁症患者的Treg细胞数量减少，暗示慢性暴露于压力源后，正负调节机制之间的不平衡，这些反应可能与抑郁症状的恶化有关。此外NK细胞功能缺陷也与抑郁症的发生有关，NK细胞活性降低，血清IL-6水平升高，提示抑郁症患者天然免疫反应的抑制与激活共存[25]。

2.3 炎症反应与神经递质

神经传递对情绪调节起关键作用，而炎症细胞因子可导致单胺类突触的可利用性降低，这是炎症细胞因子参与抑郁症发生的病理生理学的一个基本机制。大脑中炎症反应会影响神经递质系统的代谢和分子通路，最终影响调节行为的神经回路，特别是与动机降低(缺氧)、回避和惊慌(焦虑)有关的行为，这些行为是包括抑郁症在内的几种神经精神疾病的特征[26]。在分子水平上，I型和II型干扰素、IL-1β和TNF等促炎细胞因子可通过激活有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，通过降低单胺-5-HT、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)—MAPK途径减少四氢生物喋呤(BH4)等酶辅助因子来减少单胺合成，从而降低5-HT、DA和NE的利用率。许多细胞因子，包括干扰素-γ、IL-1β和TNF，也可以通过激活吲哚胺2，3-双加氧酶来降低相关的单胺类前体[27]。细胞因子诱导活化的小胶质细胞可以通过诱导活性氧和活性氮，导致兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸过量释放，而过量的谷氨酸会导致脑源性神经营养因子减少和兴奋性毒性[28]。海马齿状回中生长因子的炎症效应也能影响神经元完整性的基本方面，包括神经发生、长期增强和树突发芽，最终影响学习和记忆。细胞因子对神经递质系统的影响机制可能主要是抑制大脑皮质纹状体神经传导通路中涉及基底神经节、腹内侧前额叶皮质和前扣带回皮层的奖赏动机和缺氧，同时还能激活调节焦虑、觉醒、报警和恐惧的神经回路。

3 免疫炎症在抑郁症治疗中的作用

有研究[29]表明，特异性抗TNF抗体可以阻断应激所致的小鼠抑郁。外周炎症反应不仅可以为抑郁症炎症的免疫学机制提供重要线索，而且还可以成为抑郁症免疫治疗的生物标志物和靶点。蛋白生物标志物如血浆CRP和TNF，以及针对单个细胞因子如IL-1和IL-6的免疫治疗可能在这方面起着重要的作用[30]。在抗细胞因子治疗中，血浆CRP是一个很强的反应预测因子。在动物实验中，外周注射的促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、脂多糖(LPS)和模拟病毒感染的合成化合物引起了以嗜睡、抑郁、焦虑、食欲不振和嗜睡为特征的“疾病行为”。在人类中注射LPS或使用伤寒疫苗已被证明与促炎细胞因子的产生增加和情绪的下降有关，而使用抗抑郁药西酞普兰治疗，可减轻因LPS引起的抑郁症状。阻断细胞因子如TNF，或炎症信号通路成分如环氧合酶2，可减轻严重抑郁障碍患者的抑郁症状[31]。抗抑郁药如5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂可通过抑制促炎细胞因子和Th1型细胞因子进行免疫调节，增加抗炎免疫调节细胞因子水平[32]。Kohler等[33]报道，抑郁症患者抗抑郁治疗对炎症细胞因子水平变化的影响并进行Meta分析发现，抗抑郁治疗后患者血清IL-6和CRP水平明显下降。有研究[34]系统回顾了抗炎药物包括非甾体抗炎药和细胞因子抑制剂等36个治疗抑郁症的随机对照试验，与安慰剂组相比，消炎药可以改善严重抑郁障碍患者的抑郁症状，并且比单纯使用抗抑郁药效果好。因此，抗炎治疗可以调节免疫炎症反应，明显改善抑郁症状。

4 小 结

综上所述，抑郁症的发病非常复杂，涉及基因遗传、生物、心理与社会环境等诸多要素，大量的研究表明免疫炎症在抑郁症的发生发展中起重要作用。抑郁症的治疗可以通过免疫调节途径为靶点，使用抗炎药物或其它非药物治疗的方式来改善抑郁状态。在世界范围内抑郁症是导致残疾的主要原因之一，虽然有一定的治疗方法，但大约三分之一的抑郁症患者对传统的抗抑郁药物疗法没有反应，从而进一步加重了这一疾病的全球负担。未来的研究将探讨整个免疫系统与抑郁症相关的不同神经内分泌改变的关系，研究炎症细胞因子、不同免疫细胞亚群和神经炎症因子在抑郁症中的综合作用，进一步了解与抑郁症相关的新的生化途径和神经生物学靶点的特征以及对其与疾病结局的相关性，使抑郁症的个性化治疗成为可能。

本文作者简介：

黄晓幸(1982-)，女，汉族，硕士，主要从事心理学研究