梅毒合并卵巢恶性苗勒混合瘤 1例并文献复习

刘媛，刘畅，高丽，杨永秀#

1兰州大学第一临床医学院，兰州730000

2兰州大学第一医院妇产科，兰州730000

3甘肃省妇科肿瘤重点实验室，兰州730000

恶性苗勒混合瘤（malignant mixed mullerian tumor，MMMT）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，在组织学上由恶性上皮成分（癌）和恶性间叶成分（肉瘤）组成，又称为恶性中胚叶混合瘤或癌肉瘤，可发生于子宫、阴道、卵巢、输卵管。子宫MMMT在临床上较为常见，来源于卵巢者较少。由于文献中对此类疾病的报道较少，且缺乏特异性临床表现，多数为术后病理联合免疫组化确诊。本文报道1例梅毒合并卵巢恶性苗勒混合瘤并文献复习，探究卵巢MMMT的临床表现、诊断方法、治疗方法及预后情况，以期加深对疾病的认识，提高临床医师诊治能力，减少漏诊和误诊。

1 病历资料

患者女性，62岁，孕3产3，绝经5年。患者于2019年3月1日无明显诱因出现下腹部隐痛，未予重视。2天后下腹疼痛较前加重，以左下腹为著，遂至当地医院外科就诊，查体：腹部膨隆，腹肌略紧张，下腹部可触及一大小约10 cm×10 cm肿物，质硬，形态不规则，固定，压痛（+），反跳痛（-），肝、脾肋下未触及，肠鸣音5次/分，移动性浊音（+）。查血常规、肝功能、肾功能未见明显异常（患者及家属自述，未见报告单）。腹部B超提示胆囊慢性炎症、胆囊息肉样病变、双肾尿盐结晶。未予特殊处理，建议至妇科就诊。后至兰州大学第一医院妇科门诊就诊，妇科检查：外阴发育正常，已婚已产型，阴道畅、萎缩，宫颈萎缩，表面光滑，子宫平位、萎缩，盆腔可触及一大小约15 cm×12 cm的实性包块，质硬，形态不规则，活动度差，压痛阳性，双侧附件区触诊不满意。妇科B超提示盆腔混合回声包块、宫腔积液、腹腔积液。腹部B超提示肝左叶囊肿，胆囊炎症并多发息肉样病变，盆腔混合回声包块（大小约156 mm×74 mm），胰、脾、双肾、门静脉未见异常。向家属交代病情，考虑妇科恶性肿瘤可能性较大，建议完善肿瘤标志物检测及盆腔计算机断层扫描（CT）检查，患者因报销问题，要求住院行进一步诊治。遂以“盆腔包块性质待查、肝囊肿和胆囊炎症并多发息肉”收住。辅助检查包括数字化X线摄影（digital radiography，DR）胸部正位片和胸部+全腹+盆腔CT平扫。DR胸部正位片：①左肺下野多发索条影；②主动脉结突出；③左侧胸膜增厚。胸部+全腹+盆腔CT平扫：①盆腔巨大混杂密度肿块（最大截面约135 mm×91 mm×120 mm），考虑肿瘤性病变，局部腹膜转移，病灶与子宫底部分界不清，以上考虑卵巢来源可能，建议进一步检查；②腹膜后及盆腔多发肿大淋巴结，考虑转移；③腹腔积液、盆腔积液；④肝脏多发类圆形低密度影，部分考虑囊肿，余性质待定，建议增强扫描；⑤副脾结节；⑥双肺多发粗大索条，考虑炎症；⑦右侧少量胸腔积液。胃镜检查示慢性萎缩性胃炎，结肠镜检查未见明显异常。梅毒确认试验：梅毒螺旋体抗体-酶联免疫吸附试验（anttreponema pallidum enzyme linked immunosorbent assay，Ant-TP ELISA）阳性。梅毒螺旋体抗体-增强化学发光试验（ant-treponema pallidum enhanced chemiluminescence，Ant-TP ECL）7.270 COI。糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）14.0 U/ml，糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）715.5 U/ml，人附睾蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）462.5 pmol/L，糖类抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein、AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 19-9（carbohydrateantigen 19-9，CA19-9）及其他检验、检查未见明显异常。结合患者的临床表现及相关检查，初步考虑诊断：盆腔包块性质待查，怀疑卵巢恶性肿瘤；肝囊肿；胆囊炎症并多发息肉；慢性萎缩性胃炎；隐性梅毒。手术指征明确，于2019年3月19日全身麻醉下行开腹探查术，根据术中情况及冰冻结果决定手术方式。术中见盆腔少量淡血性积液，子宫萎缩，形态尚规则，质中，活动度尚可，左侧卵巢增大约8 cm×10 cm×11 cm，形态不规则，表面呈菜花状，质脆，易出血，位于子宫前壁，右侧附件未见明显异常，子宫表面及腹膜、部分肠管表面可见散在米粒样结节，乙状结肠与左侧盆壁紧密粘连，探查双侧盆腔及腹主动脉旁淋巴结无肿大、硬结，肝、胆、胃、脾及横隔未及明显肿瘤结节，大网膜挛缩，似可触及质硬结节。切除左侧卵巢送快速冰冻，病理回报：左侧卵巢恶性病变，考虑浆液性癌。向家属交代术中情况后，决定行卵巢恶性肿瘤减灭术（全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术+阑尾切除术+大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术，考虑患者年龄大，体质差，病变范围广，盆腔肿物大，行腹主动脉旁淋巴结清扫术手术时间长，患者难以耐受，遂未清扫，计划术后行化疗后评估，若条件允许，再行二次清扫术）。膀胱及部分肠管表面仍有肿瘤组织残留，残余肿瘤直径≤1 cm。术中腹腔积液脱落细胞检查找到部分异性细胞（图1A）。术后病理回报：①左侧卵巢，形态学及免疫组化结果支持MMMT（浆液性腺癌+子宫内膜样腺癌+子宫内膜间质肉瘤+少许横纹肌肉瘤），可见大量脉管内瘤栓。双侧输卵管、左右宫旁组织及另送阑尾、骶韧带后组织、直肠前壁、乙状结肠旁肿物、左侧腹壁可见肿瘤组织，右侧卵巢、宫颈及另送大网膜未见肿瘤组织。另送左侧盆腔淋巴结可见转移瘤（7/11），右侧盆腔淋巴结可见转移瘤（2/13）。②子宫肌壁。富于细胞平滑肌瘤；腺肌症。③子宫内膜萎缩。④慢性宫颈炎。⑤右侧输卵管积水；右侧卵巢充血、水肿。⑥阑尾，系膜及浆膜下可见肿瘤组织。手术切缘未见肿瘤组织（图1B）。免疫组化染色结果：①组织块B10。CKl（上皮阳性），p53（-），CD10（2+），波形蛋白（vimentin）（3+），SMA（-），Desmin（极少许细胞阳性），S-100（-），myoD1（少部分细胞核染色阳性），myoglobin（-），Ki-67（60%～70%）；②组织块B11。CD31（可见脉管内瘤栓），D2-40（可见淋巴管内瘤栓）。术后腹腔积液涂片：找到部分异性细胞，结合术后病检免疫组化结果，考虑癌肉瘤。腹腔积液免疫组化结果：CA125（1+），WT1（2+～3+），pax-8（-），CKl（1+），CEA（-），p53（-），Ki-67（60%）。诊断：卵巢癌ⅢC期、肝囊肿、胆囊炎合并胆囊息肉、慢性萎缩性胃炎、隐性梅毒。患者因体质较差，家属（患者不知病情）拒绝化疗，要求出院，出院后一直给予止痛等对症治疗。1个月后，家属来院诉患者出现全身水肿，行腹部、妇科及下肢血管彩超提示：肝脏弥漫性病变（考虑不均匀性脂肪肝），肝左叶囊肿；胆囊炎症并息肉样病变；胰腺肿大，胰头囊肿；左肾轻度积水；腹腔积液（子宫切除术后，盆腔内未见明显局限异常回声，下腹部可见深约27 mm的液性暗区）；右侧股总静脉、股深静脉、腘静脉流速减低；脾、右肾、双下肢动脉、左下肢深静脉及浅静脉未见明显异常。建议行术后化疗，并至肾病科就诊，查明水肿病因，家属表示拒绝，要求回家，后间断口服止痛药物治疗。2019年6月26日，患者因腹痛3月余，加重3天，遂由救护车送至急诊科就诊，自诉3天前腹痛较前加重，累及全腹，有呕吐、黑便，伴胸闷、胸痛、气短、头晕等不适，服用止痛药物后不能缓解。入院后查体：体温（T）36.1℃，脉搏（P）90次/分，呼吸（R）22次/分，血压（blood pressure，BP）未测出，神志清楚，精神差，慢性病容，腹部膨隆，可见一长约6 cm的纵行手术瘢痕，Murphy征阴性，腹肌紧张，全腹压痛（+），反跳痛（-），下腹部可触及一4 cm×5 cm大小肿物，质硬，固定。诊断为双下肢水肿（Ⅱ度）。血常规：白细胞计数（white blood cell count，WBC）10.56×109/L，中性粒细胞百分比（neutrophils percentage，NEUT）92.8%，红细胞计数（red blood cell count，RBC）3.41×1012/L，血红蛋白含量（haemoglobin，Hb）91 g/L，红细胞压积（hematocrit，HCT）28.9%。C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）292.17 mg/L。生化全项：天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）52 U/L，总蛋白（total protein，TP）50.5 g/L，白蛋白（albumin，ALB）22.0 g/L，白蛋白/球蛋白（albumin/globulin，A/G）0.8，总胆红素（total bilirubin，TBIL）45.9 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）29.7 μmol/L，尿素/肌 酐（urea/creatinine，Urea/Crea）134，尿酸（uric acid，UA）601 μmol/L，钾（kalium，K）3.43 mmol/L，钠（natrium，NA）127.0 mmol/L，氯（chlorine，CL）95.0mmol/L，钙（calcium，Ca）1.69 mmol/L，阴离子间隙（anion gap，AG）23.9 mmol/L，总胆固醇（total cholesterol，TC）1.12 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）0.21 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）0.89 mmol/L，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）539.77 U/L，淀粉酶（amylase，AMY）10 U/L。向家属交代病情，考虑诊断：卵巢癌ⅢC期术后；疑似卵巢恶性肿瘤腹腔转移；轻度贫血；低钾血症；低钠血症；低蛋白血症；肝囊肿；胆囊炎症并多发息肉；慢性萎缩性胃炎；隐性梅毒。患者目前病情危重，转入急诊重症监护室（emergency intensive care unit，EICU），给予特级护理、病危、升压、利尿及纠正离子紊乱等对症支持治疗，建议行心电监护及全腹计算机断层扫描（CT），患者及家属拒绝，要求回家观察，后出院失访。

图1 MMMT患者腹腔积液及大体标本镜下病理形态及免疫组化染色图

2 讨论

2.1 临床表现

MMMT是一种极为罕见的女性生殖系统恶性肿瘤，占卵巢恶性肿瘤的1%～4%[1]，好发于绝经后妇女，平均年龄为60岁，其临床表现与卵巢上皮性肿瘤类似，多数患者常因腹痛、早期饱腹感、腹胀、肠胃不适等非特异性症状就诊[2-4]，后行检查发现腹部包块，临床上多以腹部包块、腹胀、腹痛为主要表现。妇科检查可触及盆腔巨大包块，形态不规则，活动度差，压痛阳性。朱安娜等[5]的研究发现12例卵巢癌肉瘤患者中有10例患者出现CA125水平不同程度的升高，5例患者CA153水平升高，6例患者NSE水平升高，表明CA125与该病有关，提示其可作为卵巢癌肉瘤患者化疗疗效观察的标志物，并可用于治疗后的随访监测。本例患者62岁，绝经后妇女，因不明原因腹痛就诊，检查发现盆腔巨大包块，并伴有CA125水平的升高，CA153水平正常，且HE4水平相应增高，与上述研究的症状相符。

2.2 病理特征

卵巢MMMT是一种双相肿瘤，在组织学上由恶性上皮和恶性间质两种成分构成，根据恶性成分是否来源于生殖道分为同源性和异源性[5]。同源性卵巢MMMT包括纤维肉瘤、间质肉瘤、平滑肌肉瘤，异源性卵巢MMMT包括横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等[6]。卵巢MMMT的组织学发生机制至今尚不明确，但有以下几种不同的学说[7]：①碰撞学说，认为肿瘤同时起源于两种不同干细胞，一种发展为上皮癌，另一种形成肉瘤，又称为多克隆起源学说。②联合学说，认为肿瘤的上皮及间质两种成分由共同的多能干细胞增殖及异常分化而成，又称为单克隆起源学说。③转化学说，认为肿瘤中的肉瘤成分由肿瘤演变过程中的癌成分衍生而来。截至目前，转化学说逐渐被广泛接受。

2.3 诊断

诊断卵巢MMMT需要结合临床表现、辅助检查及术后病理检查综合考虑，其中，术后病检是最主要的确诊依据。因本病在临床上发病率较低，术前的临床表现及辅助检查常缺乏特异性，较易造成漏诊、误诊。本病常需与其他卵巢恶性肿瘤相鉴别，如卵巢平滑肌肉瘤等。本例患者术前根据临床表现、肿瘤标志物水平升高及CT检查结果等初步诊断为盆腔包块性质待查（怀疑卵巢恶性肿瘤）；肝囊肿；胆囊炎症并多发息肉；隐性梅毒。本例患者考虑卵巢恶性肿瘤可能性大，并未将卵巢MMMT纳入考虑范围，术中冰冻病理回报为恶性病变，术后病理检查结合免疫组化染色结果最终确诊。

2.4 治疗

目前，国际上尚未出台关于MMMT的治疗指南，因此，卵巢MMMT的治疗常参照卵巢上皮性肿瘤的治疗方法，初次治疗原则以手术为主，辅以化疗、放疗等综合治疗。本病发现时多已属于晚期，主要行肿瘤细胞减灭术，也称减瘤术，手术目的是尽可能切除所有原发灶和转移灶，使残余肿瘤病灶达到最小，必要时可切除部分肠管、膀胱、脾脏等脏器。因本病恶性程度极高，易发生盆腔转移，腔镜手术开展较少，主要行开腹手术[8]。术后常需辅以化疗，多采用以铂类为基础的联合化疗。由于卵巢MMMT的临床发病率极低，因此，目前关于其病例报告较少，且多数为回顾性研究，化疗方案各具特色，缺乏统一规范[5]。放疗的治疗价值较为有限[9]，对于复发或有淋巴转移的患者可选用局部放疗。多项纳入卵巢癌肉瘤患者的研究显示，以伊马替尼为靶点的酪氨酸激酶受体C-kit的表达水平存在差异[10-16]。生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormonereceptor，GHRHR）在MMMT的上皮和间充质成分中均呈阳性表达[17]，环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）似乎亦呈过度表达[12]，可能为靶向治疗提供另一个新的方向。

2.5 预后

卵巢MMMT发现时多数已是晚期，手术以减瘤术为主，其对化疗的敏感性较低，侵袭性和复发率均较高，预后极差。有文献报道，卵巢MMMT患者的5年生存率为26.63%[18]。目前，多数学者认为手术病理分期及减瘤术后残余病灶大小是影响卵巢癌肉瘤预后的重要因素[2,19]。Hellström等[20]发现Ⅰ、Ⅱ期卵巢MMMT患者的生存率高于Ⅲ、Ⅳ期卵巢MMMT患者。Rauh-Hain等[3]发现术后残余病灶＜1 cm（显微镜可见）的卵巢MMMT患者的中位生存期可达47个月，而残余病灶＞1 cm（肉眼可见）的卵巢MMMT患者的中位生存期仅为18个月。

综上所述，卵巢MMMT的发病率极低，临床表现常不典型，往往需要依据术后病理检查才能确诊，预后较差。术后常需辅以化疗，然而相关病例较少，多数临床医师仅能凭经验制订化疗方案，缺乏统一标准。本文对该病例进行了报道和文献分析，以期更多的临床医师能够更加深入地了解卵巢MMMT，提高诊治能力，改善患者预后。