不同化疗方案治疗晚期胃癌的效果及对患者血清肿瘤标志物水平的影响

梁红，魏可新，范晶晶

葫芦岛市中心医院肿瘤内科，辽宁 葫芦岛 125000

胃癌是消化系统发病率最高的恶性肿瘤，且由于发病初期症状隐匿，早期诊断率较低，多数患者确诊时己为晚期。手术切除后也极易复发、转移，此类胃癌患者均采用化疗杀灭肿瘤细胞，以延缓肿瘤病情发展、延长生存时间[1]。目前，临床缺乏公认的晚期胃癌标准化疗方案，以多西他赛为主的联合化疗方案被证实对晚期胃癌具有良好的疗效。多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（DCF方案）对肿瘤细胞的杀伤效果确切，但严重的不良反应也会影响患者的治疗依从性[2]。

奥沙利铂属于铂类化疗药物，其消化道反应轻于顺铂。替吉奥是一种口服的氟尿嘧啶衍生物，其用药依从性优于静脉给药[3]。可溶性白细胞介素-2受体（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）是一种与恶性肿瘤相关的免疫分子，胃癌生长时刺激淋巴细胞增多，sIL-2R由细胞表面脱落、释放而增加血清水平[4]。分泌型糖蛋白（Dickkopf-1，DKK-1）是血清肿瘤标志物，可阻断WNT/β-catenin信号通路，参与恶性肿瘤的病情进展[5]。本研究探讨多西他赛+奥沙利铂+替吉奥（DSOX）方案与DCF方案治疗晚期胃癌的效果及对血清sIL-2R、DKK-1表达的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月至2019年12月葫芦岛市中心医院收治的晚期胃癌患者的病历资料。纳入标准：均经病理组织学确诊为胃癌[6]，具有可测量的病灶；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞70分，生存时间＞3个月；均为初治患者，临床分期Ⅳ期；临床随访资料完整。排除标准：合并其他系统恶性肿瘤者；合并肝肾功能障碍、免疫系统疾病、血液系统疾病等其他严重疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入148例晚期胃癌患者，依据治疗方案分为DSOX组（n=80）和DCF组（n=68）。DSOX组中男54例，女26例；年龄（59.28±7.81）岁；体重指数（body mass index，BMI）为（22.21±2.43）kg/m2；病理类型：黏液腺癌33例，分化腺癌29例，印戒细胞癌18例。DCF组中男42例，女26例；年龄（60.55±8.20）岁；BMI为（22.05±3.05）kg/m2；病理类型：黏液腺癌32例，分化腺癌25例，印戒细胞癌11例。两组患者性别、年龄等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

DCF组给予DCF方案化疗：第1天，多西他赛75 mg/m2静脉注射，顺铂75 mg/m2静脉注射；第1～5天，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）50 mg/m2静脉注射，21天为1个化疗周期。DSOX组患者给予DSOX方案化疗：第1天，多西他赛75 mg/m2静脉注射，奥沙利铂130 mg/m2静脉注射；第1～14天，替吉奥40～60 mg/m2（以替加氟计）口服，每天2次，21天为1个化疗周期。两组患者治疗前均给予充分水化，并给予抗过敏、镇吐等综合治疗。两组患者均于化疗3个周期后评价疗效。

随访方法：自初次化疗随访至患者死亡，不少于化疗3个周期，观察患者临床疗效、血清肿瘤标志物sIL-2R、DKK-1水平、生存时间。无患者失访。

1.3 观察指标和评价标准

①化疗前和化疗3个周期后，抽取两组患者的空腹外周静脉血2 ml，不抗凝，室温放置30 min，3000 r/min离心10 min，分离血清后分装于2个离心管，-80℃冰箱保存备用，避免反复冻融。采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验检测两组患者血清肿瘤标志物水平，包括sIL-2R、DKK-1。②化疗3个周期后，评估两组患者的临床疗效[7]：完全缓解（complete response，CR），病灶消失且至少维持≥4周；部分缓解（partial response，PR），病灶最大直径总和较治疗前减少≥30%；病情稳定（stable disease，SD），病灶最大直径总和较治疗前减少＜30%或增加＜25%；疾病进展（progressive disease，PD），病灶最大直径总和较治疗前增加≥25%或出现新病灶。治疗总有效率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

DSOX组患者的临床疗效优于DCF组患者，差异有统计学意义（Z=-3.082，P=0.002），DSOX组患者的治疗总有效率为51.25%。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[ n（%）]

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

化疗前，两组患者血清sIL-2R、DKK-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗后，两组患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于本组化疗前，且DSOX组患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于DCF组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

2.3 预后情况的比较

DSOX组患者中位总生存时间为12.00个月（95%CI：11.49～12.51个月），明显长于DCF组患者的8.00个月（95%CI：7.32～8.68个月），差异有统计学意义（χ2=31.226，P＜0.01）。DSOX组患者的中位无进展生存时间为9.00个月（95%CI：8.43～9.57个月），明显长于DCF组患者的5.00个月（95%CI：4.28～5.72个月），差异有统计学意义（χ2=23.350，P＜0.01）。（图1、图2）

表2 两组患者化疗前后血清肿瘤标志物水平的比较

图1 DSOX组（ n=80）和DCF组（ n=68）晚期胃癌患者生存曲线

图2 DSOX组（ n=80）和DCF组（ n=68）晚期胃癌患者无进展生存曲线

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者3～4级白细胞降低、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、脱发、周围神经毒性不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者 3～ 4级的不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，好发于50岁以上的中老年人，男性发病率高于女性，与饮食不当、幽门螺杆菌感染、精神压力等密切相关。由于胃癌的早期诊断率较低、术后复发转移率高，中晚期胃癌的比例较高[8]。化疗是晚期胃癌患者主要的治疗方法，可在一定程度上控制病情进展、延长生存时间、改善生活质量[9]。目前，临床尚无标准的化疗方案治疗晚期胃癌，多西他赛是一种半合成的紫杉类抗肿瘤药物，可促进微管蛋白聚合、抑制微管解聚，阻断肿瘤细胞有丝分裂并抑制其增殖，具有抗肿瘤谱广、抗肿瘤作用强的优点，无论是单药还是在联合化疗方案中均有良好的疗效[10]。顺铂是一种金属铂类络合物，可与DNA结合形成交叉键而影响肿瘤细胞增殖[11]。5-FU是一种抗代谢药物，可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成，在消化系统恶性肿瘤的治疗中应用广泛[12]。大规模临床试验发现，DCF方案对初治晚期胃癌病情控制时间、生存时间的延长作用较好，因此，欧洲药品评价署（European Agency for the Evaluation of Medical Products，EMEA）批准其应用于晚期胃癌的初始治疗，但DCF方案的不良反应也比较严重[13]。

为减轻化疗不良反应，本研究以DCF方案为基础进行改良，以奥沙利铂替代顺铂，口服替吉奥代替静脉注射氟尿嘧啶，结果发现，接受DSOX方案化疗的晚期胃癌患者的临床疗效优于接受DCF方案化疗的患者；中位总生存时间明显长于接受DCF方案化疗的患者。表明与DCF化疗方案相比，DSOX放疗方案对晚期胃癌患者的病情控制、生存时间延长方面具有更好的效果。这是引物奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，以1，2-二氨环已烷基团代替顺铂的氨基，其与DNA的结合能力更强。替吉奥包含前药替加氟和调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾等成分，替吉奥可在体内转化为活性成分——5-FU，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制肿瘤细胞DNA合成；吉美嘧啶可抑制二氢嘧啶脱氢酶对5-FU的分解而维持较长时间和较高的血药浓度；奥替拉西钾可减轻氟尿嘧啶的胃肠道反应。因此，DSOX方案具有更好的抗肿瘤作用。

肿瘤标志物是目前临床常用的辅助诊断指标，但不是恶性肿瘤的惟一诊断依据，临床需结合临床症状、影像学检查等其他手段综合考虑。sIL-2R是细胞膜上的IL-2R分子在酶的作用下裂解、脱落，以可溶性片段形式释放入血，与IL-2结合而影响其生物学活性，进而产生免疫抑制作用。有研究发现，肿瘤组织中sIL-2R水平明显高于正常组织[14]。DKK-1是一种分泌型糖蛋白，可抑制WNT/β-catenin信号通路，影响酪氨酸磷酸化，并引起下游诸多MAPK等关键信号因子被抑制，从而促进肿瘤细胞增殖[15]。通过检测血清sIL-2R、DKK-1水平可在一定程度上反映肿瘤细胞的增殖活性。本研究发现，化疗后，两组患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于本组化疗前，且DSOX组患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于DCF组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明DSOX方案治疗晚期胃癌可更明显地降低血清sIL-2R、DKK-1水平，控制肿瘤病情。

本研究还发现，两组患者3～4级白细胞降低、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、脱发、周围神经毒性不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。虽然替吉奥中所含的奥替拉西钾可通过抑制5-FU转化为5-氟核苷酸而减轻其胃肠道反应，但联合化疗方案中几种药物的不良反应是相互叠加的，因此，替吉奥较小的不良反应并未显著降低联合化疗方案的不良反应。晚期胃癌并无标准化疗方案，DCF方案是比较常用的化疗方案，本研究比较DCF方案、DSOX方案治疗晚期胃癌的疗效和安全性，发现DSOX方案治疗晚期胃癌的疗效更好，可控制病情进展、延长生存时间，但在安全性方面并未见明显优势。本研究还通过检测血清sIL-2R、DKK-1水平客观证实DSOX方案可更好地控制晚期胃癌病情。

综上所述，与DCF方案相比，DSOX方案治疗晚期胃癌的效果较好，可明显降低血清sIL-2R、DKK-1水平。