地黄饮子胶囊联合西医常规疗法治疗难治性高血压阴阳两虚证临床研究

王春亮，来于

地黄饮子胶囊联合西医常规疗法治疗难治性高血压阴阳两虚证临床研究

王春亮，来于

石家庄市中医院，河北 石家庄 050051

评价地黄饮子胶囊联合西医常规疗法治疗难治性高血压阴阳两虚证临床疗效，探讨其可能的作用机制。采用随机数字表法将96例患者分为观察组和对照组各48例。2组均行西医常规治疗，在此基础上，观察组予地黄饮子胶囊，对照组予淀粉胶囊，每次5粒，每日2次，口服。2组均连续治疗3个月。观察2组中医疗效，比较2组治疗前后中医症状评分、血压、内皮功能、神经内分泌激素水平，并评价血压下降与神经内分泌激素水平变化的关系。观察组总有效率为85.41%（41/48），对照组为31.25%（15/48），2组比较差异有统计学意义（＜0.05）。与本组治疗前比较，观察组中医症状评分明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组中医症状评分明显低于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后诊室血压、24 h平均血压、日间平均血压、夜间平均血压明显下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组上述血压指标明显低于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后内皮功能无明显变化（＞0.05）。与本组治疗前比较，观察组血浆甲氧基肾上腺素、甲氧基去甲肾上腺素、内皮素-1、肾素活性明显降低（＜0.05），一氧化氮水平明显升高（＜0.05），醛固酮水平无明显变化（＞0.05）；2组治疗后比较，观察组血浆甲氧基肾上腺素、甲氧基去甲肾上腺素、内皮素-1、肾素活性明显低于对照组（＜0.05），一氧化氮水平明显高于对照组（＜0.05）。观察组血压下降与神经内分泌激素水平变化未见相关性（＞0.05）。地黄饮子胶囊联合西医常规疗法治疗难治性高血压阴阳两虚证疗效较好，可降低患者血压，改善神经内分泌激素水平及中医症状。

地黄饮子胶囊；阴阳两虚证；难治性高血压；神经内分泌激素；内皮功能；临床研究

难治性高血压（resistant hypertension，RH）是高血压治疗中的难点，随着人口老龄化及肥胖、睡眠呼吸暂停低通气综合征、慢性肾脏病等增多，其发病率逐渐升高。血压控制不佳可导致心、脑、肾等靶器官损害，从而导致临床血管事件的发生，积极有效地使血压达标是高血压治疗的重要环节[1]。笔者临证以国医大师李士懋教授学术思想[2]为指导，在西医常规治疗基础上应用地黄饮子胶囊治疗RH阴阳两虚证疗效显著。本研究采用地黄饮子胶囊联合西医常规疗法治疗RH阴阳两虚证，评价患者中医症状改善情况、动态血压、神经内分泌激素水平及内皮功能变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年11月－2019年11月石家庄市中医院高血压科RH患者96例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各48例。本研究经石家庄市中医院医学伦理委员会审查批准（2017年1月）。

1.2 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]制定阴阳两虚证辨证标准。主症：头痛、眩晕、腰膝酸软、畏寒肢冷；次症：心悸、气短、耳鸣、夜尿频；舌脉：舌淡、苔白，脉沉细。具备主症2项，或主症1项加次症2项，参考舌脉即可辨证。

1.3 西医诊断标准

参照《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[4]制定RH诊断标准。在改善生活方式基础上应用可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）治疗至少4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。

1.4 纳入标准

①年龄40～65岁；②诊断RH至少1年以上；③符合阴阳两虚证辨证标准；④患者对本研究知情，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①继发性高血压；②冠心病、糖尿病及严重肥胖（体质量指数≥40 kg/m2）；③依从性差，不能完成试验。

1.6 中止及剔除标准

①治疗过程中自动退出者；②未按规定用药者；③就诊资料不全者；④研究过程中发现其他疾患需更换治疗方案者。

1.7 治疗方法

2组患者降压药物剂量及用法按入组前降压方案[4]执行。观察组予地黄饮子胶囊（含熟地黄15 g、巴戟天10 g、山萸肉10 g、石斛10 g、肉苁蓉10 g、炮附子10 g、五味子10 g、肉桂5 g、茯苓15 g、麦冬10 g、石菖蒲10 g、远志10 g，石家庄市中医院制剂室煎药后制成颗粒剂，装入胶囊，2 g/粒），对照组予淀粉胶囊（石家庄市中医院制剂室提供，胶囊质量和外观同地黄饮子胶囊，2 g/粒），均每次5粒，每日早晚餐后口服，连续治疗3个月。

1.8 观察指标

1.8.1 中医症状评分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]进行中医症状评分。主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分。各项评分之和为中医症状积分。

1.8.2 血压水平

于治疗前后测量2组患者诊室血压，采用顺泰动态血压监测仪（Oscar 2）监测24 h血压、日间及夜间血压，日间每30 min测量1次，夜间每60 min测量1次。

1.8.3 内皮功能

于治疗前后检测2组患者内皮功能。采用Endo-PAT 2000采集周围动脉张力测定信号，自动计算反应性充血指数（RHI）。RHI＞1.67提示内皮功能正常，RHI≤1.67提示内皮功能障碍[5]。

1.8.4 神经内分泌激素水平

于治疗前后晨起7:00－8:00抽取患者空腹静脉血4 mL，快速注入已加EDTA抗凝剂的试管，4 ℃、2000 r/min离心20 min，分离血浆。ELISA检测血浆内皮素和一氧化氮，严格按试剂盒（上海越研生物科技有限公司）说明书操作。采用电化学发光法检测血浆肾素活性、醛固酮，严格按照试剂盒（郑州安图生物科技有限公司）说明书操作。采用放射免疫法检测血浆甲氧基去甲肾上腺素（NMN）和甲氧基肾上腺素（MN），严格按照试剂盒（广州金域医学检验集团股份有限公司）说明书操作。

1.9 中医疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]评价中医疗效。显效：临床症状和体征明显改善，中医症状积分减少率＞70%；有效：临床症状和体征有所好转，30%≤中医症状积分减少率＜70%；无效：临床症状和体征均无明显改善甚至加重，中医症状积分减少率＜30%。中医症状积分减少率（%）＝（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分×100%。总有效率（%）＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.10 统计学方法

2 结果

2.1 2组一般资料比较

2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 2组中医疗效比较

观察组总有效率为85.41%（41/48），对照组为31.25%（15/48）。观察组中医疗效明显优于对照组（＜0.05）。见表2。

表1 RH阴阳两虚证患者一般资料2组比较

项目观察组（48例）对照组（48例） 高血压病程（±s，年）5.8±1.65.9±2.3 性别（例） 男2224 女2624 年龄（±s，岁）54.4±1.252.4±1.5 体质量指数/（±s，kg/m2）29.1±0.930.1±1.1 服用降压药物种类3～53～5 降压药服用情况（例） 利尿剂4848 钙离子拮抗剂4848 血管紧张素转换酶抑制剂1919 血管紧张素受体拮抗剂1412 α受体阻滞剂1729 螺内酯1416 中枢性降压药1412 合并症（例） 高脂血症2023 腔隙性脑梗死3840

表2 2组RH阴阳两虚证患者中医疗效比较（例）

组别例数显效有效无效 观察组481922 7 对照组48 41133

2.3 2组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，观察组治疗后中医症状评分明显下降，差异有统计学意义（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组中医症状评分明显低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表3。

表3 2组RH阴阳两虚证患者治疗前后中医症状评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.4 2组治疗前后血压比较

与本组治疗前比较，2组治疗后诊室血压、24 h平均血压、日间平均血压、夜间平均血压明显下降，差异有统计学意义（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组诊室血压、24 h平均血压、日间平均血压、夜间平均血压明显低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表4。

表4 2组RH阴阳两虚证患者治疗前后血压水平比较（±s，mm Hg）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

2.5 2组治疗前后内皮功能比较

与本组治疗前比较，2组治疗后RHI差异无统计学意义（＞0.05）；2组治疗后RHI差异无统计学意义（＞0.05）。见表5。

2.6 2组治疗前后神经内分泌激素水平比较

与本组治疗前比较，观察组治疗后血浆NMN、MN、肾素活性、内皮素-1水平明显降低（＜0.05），一氧化氮水平明显升高（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组NMN、MN、肾素活性、内皮素-1水平明显低于对照组，一氧化氮水平明显高于对照组（＜0.05）。见表6。

2.7 观察组血压与神经内分泌水平关系

线性回归分析显示，观察组血压下降与神经内分泌激素水平变化缺乏相关性。见表7。

表5 2组RH阴阳两虚证患者治疗前后RHI比较（±s）

表6 2组RH阴阳两虚证患者治疗前后神经内分泌激素水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05；与对照组治疗后比较，#＜0.05

表7 观察组血压与神经内分泌水平变化相关性

血压指标ΔNMN ΔMN Δ肾素活性 Δ醛固酮 Δ一氧化氮 Δ内皮素-1 rP值 rP值 rP值 rP值 rP值 rP值 Δ24 h收缩压0.320.09 0.220.22 0.340.09 0.190.19 -0.330.09 0.270.16 Δ24 h舒张压0.300.11 0.210.22 0.310.11 0.210.20 -0.310.10 0.220.13

注：Δ.治疗前后差值；.相关系数

3 讨论

RH病因及病理生理学机制复杂，高盐摄入、肥胖、颈动脉压力反射功能减退是血压难以控制的基本原因。循环和组织中的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、一氧化氮水平下降、内皮素水平增高及中枢或局部组织（尤其是肾脏）交感神经活性过度增高会启动炎性因子、氧化应激过程并促发动脉硬化和动脉粥样硬化的发生和进展，加重血管结构和功能异常，导致血压难以控制，其中交感神经及RAAS活性增强及持续存在是RH发病重要机制[6-9]。本研究显示，RH患者神经内分泌激素水平明显异常，治疗后神经内分泌激素水平改善且血压降低，但未发现神经内分泌激素水平的改善与血压降低相关。尽管现有多种降压药物，但患者的血压仍无法得到有效控制，常伴有靶器官损害，且发生心力衰竭、脑卒中、心肌梗死、肾功能不全的危险增高，预后较差。

高血压属中医学“眩晕”“头痛”等范畴。体力活动繁重、不良生活方式、忧思劳倦等易耗伤肾之精气，致肾阳不足、精血亏虚。肾之阴阳两亏，清空失养，则生头痛眩晕，即《灵枢•海论》所谓“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”。《素问•脉要精微论篇》言“腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫矣”，故肾虚可见腰酸。肾为阳气之根，肾阳虚机体失于温煦则畏寒。RH治疗应“谨察阴阳之所在而调之，以平为期”，才能达到“阴平阳秘，精神乃治”。地黄饮子出自《圣济总录》，用于“肾气虚厥，语声不出，足废不用”，熟地黄、山萸肉滋补元阴，肉苁蓉、巴戟天温壮肾阳，加附子、肉桂之辛热以助温阳，同时引火归原、摄纳浮阳，石菖蒲、远志、茯苓合用阴阳相济、交通心肾，麦冬、五味子滋养肺肾之阴。全方补敛结合、滋而不腻、标本兼顾，填补肾阳肾精。本研究结果显示，观察组中医症状评分明显下降。

本研究未发现地黄饮子胶囊降压作用与神经内分泌激素水平相关，推测可能与其多靶点作用有关。现代药理研究显示，地黄饮子可升高小鼠一氧化氮水平[10]；石斛提取物可降低血管紧张素Ⅱ受体表达[11]；附子可拮抗RAAS并升高一氧化氮水平[12]；山茱萸提取物可降低氧自由基，改善内皮功能[13]；石菖蒲提取物可降低血浆内皮素-11、血管紧张素Ⅱ水平，升高一氧化氮水平[14]。有研究显示，高血压阴阳两虚证患者以收缩压增高为主，多伴有心、脑、肾、视网膜等靶器官损害[15]，这与本研究患者血压增高特点一致。本研究中地黄饮子胶囊虽升高患者一氧化氮水平、降低内皮素水平，但并未改善RHI，推测可能与患者普遍具有动脉重塑有关，短期治疗并不能改善动脉重塑。

Framingham心脏研究显示，年龄是血压控制不佳的因素之一[16]，2017年美国成人高血压防治指南推荐30岁以下高血压患者应筛查继发性高血压[17]。为避免纳入漏诊的继发性高血压患者，本研究患者年龄40～65岁，加之患者所用降压药对神经内分泌激素产生影响，可能会导致结果的局限性。

综上所述，在西医常规治疗基础上联合地黄饮子胶囊治疗RH阴阳两虚证疗效显著，可改善患者临床症状，调节神经内分泌激素水平。

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Clinical Study onCapsules Combined with Western Routine Therapy for Treatment of Resistant Hypertension with Yin-yang Deficiency Syndrome

WANG Chunliang, LAI Yu

To evaluate the clinical efficacy and the possible mechanism ofCapsules combined with Western routine therapy for resistant hypertension with yin-yang deficiency syndrome.Totally 96 patients were randomly divided into observation group (48 cases) and control group (48 cases). Both groups were treated with Western routine medicine. On this basis, observation group was administered withCapsules, while the control group was given starch capsules, 5 capsules each time, twice a day, orally. Both groups were treated continuously for 3 months. TCM efficacy of the two groups was observed, TCM symptom scores, blood pressure, endothelial function, and neuroendocrine hormone levels before and after treatment in the two groups were compared, and the relationship between the decrease in blood pressure and the changes in neuroendocrine hormone levels was evaluated.After treatment, the total effective rate was 85.41% (41/48) in the observation group, and 31.25% (15/48) in the control group, with statistical significance (<0.05). Compared with before treatment, the TCM symptom scores decreased significantly in observation group (<0.05); After treatment, TCM symptom scores in observation group were significantly lower than those of the control group (<0.05). Compared with before treatment, blood pressure of clinic, 24 h mean blood pressure, and mean blood pressure of day and night decreased significantly in two groups (<0.05); After treatment, the above indexes of blood pressure in observation group were significantly lower than those of the control group (<0.05). Compared with before treatment, methoxepinephrine, normetanephrine, endothelin-1, and renin decreased significantly while nitric oxide increased significantly (<0.05) in observation group, but plasma aldosterone did not significantly change (>0.05); After treatment, the plasma methoxyadrenaline, methoxynorepinephrine, endothelin-1, renin activity of the observation group were significantly lower than those of the control group (<0.05), and the level of nitric oxide was significantly higher than that of the control group (<0.05). There was no correlation between the decrease in blood pressure and changes in neuroendocrine hormone levels in the observation group (>0.05).Capsules combined with Western routine therapy has good efficacy for resistant hypertension with yin-yang deficiency syndrome, which can reduce blood pressure, improve the level of neuroendocrine hormones and TCM symptoms.

Capsules; yin-yang deficiency syndrome; resistant hypertension; neuroendocrine hormone; endothelial function; clinical study

R259.441

A

1005-5304(2020)12-0021-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202003673

河北省科技计划（172777100D）

来于，E-mail：laiyu0202@126.com

（2020-03-25）

（2020-05-01；编辑：季巍巍）