盐杜仲标准汤剂制备及指纹图谱研究

许怀礼，徐顶巧，唐志书，宋忠兴，张君威，苏彪，许洪波

论著·中药研究与开发

盐杜仲标准汤剂制备及指纹图谱研究

许怀礼1，徐顶巧2，唐志书1，宋忠兴1，张君威1，苏彪1，许洪波1

1.陕西中医药大学，陕西中药资源产业化省部共建协同创新中心，秦药特色资源研究开发国家重点实验室（培育），陕西省创新药物研究中心，陕西 咸阳 712083；2.陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712083

制备盐杜仲标准汤剂并建立质量标准。制备15批盐杜仲标准汤剂，以松脂醇二葡萄糖苷为指标成分，计算出膏率、指标成分含量和转移率，并建立超高效液相色谱指纹图谱分析方法，使用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》进行相似度评价，采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间-串联质谱技术对共有峰进行结构鉴定。15批盐杜仲标准汤剂中松脂醇二葡萄糖苷转移率为42.74%～71.43%，平均为57.26%。15批盐杜仲标准汤剂指纹图谱与对照指纹图谱相似度均大于0.95。指纹图谱共有峰9个，确认分别为梓醇、杜仲醇苷、京尼平苷酸、车叶草苷酸、绿原酸、olivil-4’---D-glucopyranoside、京尼平、松脂醇二葡萄糖苷和紫云英苷。本研究建立的盐杜仲标准汤剂制备工艺稳定，指纹图谱方法精密度、稳定性及重复性良好，可为盐杜仲配方颗粒的质量控制提供参考。

盐杜仲；标准汤剂；指纹图谱；松脂醇二葡萄糖苷

杜仲为杜仲科植物杜仲Oliv.的干燥树皮，具有补肝肾、强筋骨、安胎功效[1]。现代药理研究表明，杜仲具有防治骨质疏松[2]、降血压[3]、降血糖[4]、降脂减肥[5]、抗老年痴呆和提升性功能[6]等作用。杜仲主要含木质素[7]、环烯醚萜[8]、黄酮[9]、苯丙素[10]、酚酸类[11]和杜仲胶[12]等化学成分，其中木脂素类是杜仲的主要成分之一[12-13]。杜仲临床常用饮片形式有杜仲、炒杜仲和盐杜仲3种，2015年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）收录含杜仲方剂36个，其中以盐杜仲入药18个。中医认为，盐制可引药入肾经，更好地发挥杜仲补益肝肾的功效[14]。

中药饮片标准汤剂是以中医理论为指导、临床应用为基础，参考现代提取方法，经标准化工艺制备而成的单味中药饮片水煎剂，用于标化临床用药，保障用药的准确性和剂量的一致性[15-16]。中药饮片标准汤剂可以作为一种标准物质，用于评价中药配方颗粒从原料到成品之间的质量传递规律，从而为配方颗粒的研究和制备提供科学依据[17]。2019年，国家药品监督管理局发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）》明确指出：为使中药配方颗粒能够承载中药饮片安全性、有效性，需要以标准汤剂为桥接，该标准汤剂为衡量中药配方颗粒是否与临床汤剂基本一致的物质基准。目前尚未见关于杜仲标准汤剂相关研究的报道，本研究选取临床常用的盐杜仲进行标准汤剂研究，以松脂醇二葡萄糖苷为指标成分，计算出膏率和转移率，同时开展指纹图谱研究，并结合超高效液相色谱-四级杆-飞行时间-串联质谱（UPLC-Q-TOF-MS/MS）技术对其主要共有峰进行确认，从指标成分和整体角度对盐杜仲标准汤剂进行质量评价，为盐杜仲标准汤剂的制备及其配方颗粒质量标准的制定提供参考。

1 仪器与试药

LC-20XR高效液相色谱系统（含CBM-20A控制器、LC-20AD双泵、SPD-M20A紫外检测器、CTO-20AC柱温箱、LC-solution色谱工作站），日本岛津；Waters Xevo G2-XS QTOF质谱系统，美国沃特世公司；KQ-300DE型数控超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司；FTS-10A多功能煎药锅，航方中药锅煎药壶；CPA2250型电子天平（精度0.01 mg），赛多利斯公司；EYELAN-1100旋转蒸发仪，东京理化器械株式会社。

松脂醇二葡萄糖苷（纯度＞98%，批号S-047- 181216），成都瑞芬思生物科技有限公司；甲醇和乙腈均为色谱级，Honeywell；其余试剂均为分析纯，水为纯净水。15批盐杜仲饮片分别购自西安药材市场和陕西兴盛德药业有限责任公司，经陕西中医药大学王继涛高级实验师鉴定，均为杜仲科植物杜仲Oliv.的干燥树皮，具体信息见表1。

表1 15批盐杜仲饮片来源信息

编号产地规格批号 编号产地规格批号 S1陕西镇坪选20180302 S9贵州正安统20180902 S2陕西镇坪选20180501 S10贵州正安统20181101 S3陕西镇坪选20180802 S11四川广元统20180402 S4陕西镇坪选20180901 S12四川广元统20180601 S5陕西镇坪选20181102 S13四川广元统20180701 S6贵州正安统20180301 S14四川广元统20180902 S7贵州正安统20180601 S15四川广元统20181001 S8贵州正安统20180801

2 方法与结果

2.1 一般检查

依据2015年版《中国药典》（四部）通则0832第二法测定水分，依据通则0512热浸法测定醇溶性浸出物，依据2015年版《中国药典》（四部）通则2302测定总灰分。结果15批盐杜仲饮片水分为2.72%～8.46%，醇溶性浸出物为13.12%～22.06%，总灰分为5.48%～6.35%，均符合2015年版《中国药典》（一部）对盐杜仲饮片的规定，见表2。

表2 15批盐杜仲饮片水分、浸出物、总灰分测定结果（%）

编号水分浸出物总灰分 编号水分浸出物总灰分 S13.5114.286.20 S95.8013.505.48 S22.7217.846.15 S108.0714.475.61 S34.4722.066.26 S118.2113.755.89 S43.8420.336.35 S127.7013.126.32 S53.4517.916.11 S137.3614.616.03 S67.1216.655.71 S144.2314.555.71 S77.6713.335.51 S156.0015.165.96 S88.4614.975.93

2.2 饮片中松脂醇二葡萄糖苷含量测定

按2015年版《中国药典》（一部）杜仲饮片项下含量测定方法，测得15批盐杜仲中松脂醇二葡萄糖苷含量为0.107%～0.149%，表明15批样品均符合《中国药典》对盐杜仲的含量测定要求（含松脂醇二葡萄糖苷的量不得少于0.10%）。

2.3 标准汤剂制备

取盐杜仲饮片200 g，加10倍量水，浸泡30 min，迅速加热至沸后转小火煎煮30 min，趁热用纱布过滤，收集滤液，再加8倍量水，继续煎煮25 min，同法过滤，合并2次滤液并浓缩至1000 mL，即得浓度为0.2 g/mL的盐杜仲标准汤剂。

2.4 标准汤剂中松脂醇二葡萄糖苷含量测定

2.4.1 色谱条件

采用Agilent 5 TC-C18色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以乙腈-甲醇-水（11∶11∶88）为流动相，等度洗脱，柱温30 ℃，检测波长277 nm，进样量5 μL。在此条件下，供试品溶液中的松脂醇二葡萄糖苷分离良好。色谱图见图1。

注：A.对照品；B.供试品；1.松脂醇二葡萄糖苷

2.4.2 供试品溶液制备

精密量取“2.3”项下标准汤剂10 mL，4000 r/min离心5 min，取上清液，过滤，取续滤液，即得。

2.4.3 对照品溶液制备

精密称量4.99 mg松脂醇二葡萄糖苷，用50%甲醇定容至10 mL，即得0.499 mg/mL的松脂醇二葡萄糖苷对照品溶液。

2.4.4 线性关系考察

取对照品溶液，分别进样0.2、0.5、1、2、3、5 μL，按“2.4.1”项下色谱条件测定，以对照品质量（μg）为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，得松脂醇二葡萄糖苷回归方程＝439 881－3329.5，＝1，线性范围为0.099 8～2.495 μg。

2.4.5 精密度试验

取供试品溶液（S1），按“2.4.1”项下色谱条件连续测定6次，结果供试品溶液中松脂醇二葡萄糖苷峰面积RSD＝0.22%，表明仪器精密度良好。

2.4.6 稳定性试验

取供试品溶液（S1），分别于0、2、4、8、12、24 h按“2.4.1”项下色谱条件进行测定，结果供试品中松脂醇二葡萄糖苷峰面积RSD＝2.45%，表明标准汤剂供试品溶液在24 h内稳定。

2.4.7 重复性试验

取同一批标准汤剂样品（S1），按“2.4.2”项下方法平行制备6份供试品溶液，分别按“2.4.1”项下色谱条件进行测定，结果松脂醇二葡萄糖苷峰面积RSD＝2.77%，表明该方法重复性良好。

2.4.8 加样回收率试验

精密量取已知松脂醇二葡萄糖苷含量的标准汤剂（S1）6份，加入等量松脂醇二葡萄糖苷对照品，按“2.4.2”项下方法制备，按“2.4.1”项下色谱条件测定，结果见表3，表明该方法准确度良好。

表3 松脂醇二葡萄糖苷加样回收率试验

样品中含量/mg加入量/mg测得量/mg回收率/%平均回收率/%RSD/% 0.1120.1120.235104.8104.21.93 0.1120.1110.223100.2 0.1120.1140.236104.6 0.1120.1090.234105.9 0.1120.1130.235104.3 0.1120.1100.233105.1

2.4.9 样品测定

按“2.4.1”项下色谱条件对15批盐杜仲标准汤剂进行测定。

2.5 出膏率及转移率计算

按“2.3”项下方法制备标准汤剂，采用干燥称量法获得干膏质量，计算出膏率和指标成分转移率。出膏率（%）＝干膏质量（g）÷饮片质量（g）×100%。转移率（%）＝标准汤剂中含量÷饮片中含量×100%。15批盐杜仲标准汤剂出膏率为4.75%～8.11%，平均为6.34%，标准偏差（SD）为1.08%。松脂醇二葡萄糖苷转移率为42.74%～71.43%，平均为57.26%，SD为10.07%。结果见表4。

表4 15批盐杜仲标准汤剂出膏率及指标成分转移率测定结果（%）

编号出膏率松脂醇二葡萄糖苷 饮片中含量标准汤剂中含量转移率 S17.800.1160.05648.28 S27.260.1490.06644.30 S37.140.1160.06757.76 S47.960.1240.06955.65 S58.110.1110.07870.27 S66.280.1070.06560.75 S75.150.1090.07366.97 S85.210.1170.05042.74 S95.720.1080.04844.44 S104.750.1110.05852.25 S116.070.1420.07049.30 S125.770.1190.08571.43 S136.590.1220.08166.39 S144.920.1320.07859.09 S156.360.1170.08169.23

2.6 指纹图谱建立与分析

2.6.1 色谱条件

色谱柱为Waters XBridgeTMBEH C18（2.1 mm×150 mm，2.5 µm），流动相为水（A）-甲醇（B），梯度洗脱（0～10 min，3%～8%B；10～15 min，8%～12%B；15～20 min，12%～15%B；20～35 min，15%B；35～45 min，15%～25%B），检测波长277 nm，柱温30 ℃，流速0.4 mL/min，进样量5 µL。

2.6.2 供试品溶液制备

按“2.4.2”项下方法制备，即得。

2.6.3 精密度试验

取供试品溶液（S1），按“2.6.1”项下色谱条件进样6次，记录共有峰峰面积，结果共有峰峰面积RSD＝0.86%，同时用相似度评价软件计算指纹图谱的相似度均大于0.99，表明仪器精密度良好[18]。

2.6.4 重复性试验

取同一批标准汤剂（S1），按“2.4.2”项下方法平行制备6份供试品溶液，按“2.6.1”项下色谱条件进样测定，记录共有峰面积，同时用相似度评价软件计算指纹图谱相似度。结果共有峰峰面积RSD＝2.64%，指纹图谱相似度均大于0.99，表明方法重复性良好[19]。

2.6.5 稳定性试验

取供试品溶液（S1），分别于0、2、4、8、12、24 h按“2.6.1”项下色谱条件进样测定，结果共有峰峰面积RSD＝1.83%，同时用相似度评价软件计算指纹图谱的相似度均大于0.99，表明标准汤剂供试品溶液在24 h内稳定性良好[18]。

2.6.6 指纹图谱采集

表5 15批盐杜仲标准汤剂指纹图谱相似度

编号S1S2S3S4S5S6S7S8S9S10S11S12S13S14S15R S11.0000.9970.9560.9900.9650.9710.9970.9870.9970.9530.9921.0000.9830.9560.9960.994 S20.9971.0000.9760.9810.9820.9870.9970.9930.9980.9700.9990.9980.9760.9680.9960.999 S30.9560.9761.0000.9160.9920.9900.9590.9840.9610.9940.9850.9600.9400.9850.9670.982 S40.9900.9810.9161.0000.9420.9510.9920.9560.9910.9040.9700.9910.9560.9050.9750.972 S50.9650.9820.9920.9421.0001.0000.9760.9750.9760.9740.9880.9710.9270.9610.9650.983 S60.9710.9870.9900.9511.0001.0000.9810.9780.9820.9720.9910.9770.9340.9600.9710.987 S70.9970.9970.9590.9920.9760.9811.0000.9801.0000.9470.9920.9990.9650.9440.9890.992 S80.9870.9930.9840.9560.9750.9780.9801.0000.9820.9880.9960.9870.9860.9900.9960.997 S90.9970.9980.9610.9910.9760.9821.0000.9821.0000.9500.9930.9990.9680.9480.9900.993 S100.9530.9700.9940.9040.9740.9720.9470.9880.9501.0000.9800.9540.9570.9980.9720.980 S110.9920.9990.9850.9700.9880.9910.9920.9960.9930.9801.0000.9940.9740.9770.9941.000 S121.0000.9980.9600.9910.9710.9770.9990.9870.9990.9540.9941.0000.9780.9540.9950.995 S130.9830.9760.9400.9560.9270.9340.9650.9860.9680.9570.9740.9781.0000.9700.9920.979 S140.9560.9680.9850.9050.9610.9600.9440.9900.9480.9980.9770.9540.9701.0000.9760.979 S150.9960.9960.9670.9750.9650.9710.9890.9960.9900.9720.9940.9950.9920.9761.0000.997 R0.9940.9990.9820.9720.9830.9870.9920.9970.9930.9801.0000.9950.9790.9790.9971.000

2.7 质谱分析

2.7.1 质谱条件

采用Waters Xevo G2-XS QTOF质谱仪，ESI离子源，离子化模式为正、负离子，离子源温度500 ℃，脱溶剂气体为氮气，扫描范围（m/z）为100～2000。

2.7.2 共有峰指认

使用Waters Xevo G2-XS QTOF系统对277 nm波长色谱图中共有峰的结构进行鉴定。取供试品溶液1 μL，按“2.6.1”项下色谱条件测定，记录质谱数据，采用MassLynx V4.2对各共有峰的相对分子质量、UV吸收、特征碎片和保留时间等数据进行分析，同时结合PeakView软件中MasterView数据库比对，以及SciFinder数据库检索，参考文献[20-22]数据，鉴定了1～9号共有峰的结构，见表6。

表6 正离子模式下盐杜仲标准汤剂共有指纹峰鉴定

峰号tR/min成分分子式相对分子质量m/z 1 4.64梓醇C15H22O10362.33363.042 4 2 5.99杜仲醇苷C15H26O9350.41349.075 5 3 6.09京尼平苷酸C16H22O10374.38375.156 4 4 8.24车叶草苷酸C18H24O12432.37433.346 6 511.07绿原酸C16H18O9354.31353.382 6 621.54olivil-4’-O-β-D-glucopyranosideC26H34O12538.54539.372 4 724.41京尼平C11H14O5226.23225.334 3 833.66松脂醇二葡萄糖苷C32H42O16682.67683.145 3 944.56紫云英苷C20H20O11448.38449.145 3

3 讨论

《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）》强调标准汤剂是衡量中药配方颗粒是否与单味中药汤剂基本一致的物质基准。本研究共收集15批盐杜仲饮片样品，分别来自杜仲的3个主产地（陕西、贵州、四川），试验所用样品具有一定的代表性。在标准汤剂制备前对饮片进行了鉴别和检测，为后续研究提供了保障。

迄今已从杜仲中分离鉴定了140余种化学成分[23]，其中木脂素类是其中研究较多、专属性较强、结构特征明显的一类化合物。木脂素多以苷的形式存在于杜仲中，其中松脂醇二葡萄糖苷具有双向调节血压作用[24-25]，2015年版《中国药典》将其作为杜仲药材和饮片的质量控制指标，并规定盐杜仲中松脂醇二葡萄糖苷的含量不得少于0.10%。因此，本研究选择松脂醇二葡萄糖苷作为盐杜仲标准汤剂的指标成分，用于质量标准的建立和转移率的表征。

此前针对盐杜仲水提取物进行指纹图谱的研究较少，《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）》明确要求建立标准汤剂的指纹图谱，并建议采用液相或气相色谱法。杜仲所含化学成分种类较多，成分复杂，特别是其木脂素类成分普遍存在同分异构现象，加之化合物极性偏大，给色谱分离带来了一定困难。本研究分别考察以乙腈-水、甲醇-水和甲醇-乙腈-水等为流动相的指纹图谱，结果表明以甲醇-水为流动相时，色谱峰的峰形较好，各共有峰的保留时间偏移较小，所得指纹图谱的精密度、重复性和稳定性均符合要求。本研究所得15批盐杜仲标准汤剂指纹图谱的相似度均大于0.95，表明所建立的方法具有较好的适用性。

本研究收集15批盐杜仲饮片样品，按照规范步骤制备标准汤剂，采用出膏率、指标成分含量和转移率、UPLC指纹图谱对所得标准汤剂进行表征。研究选用的样品来自多个产地、具有不同规格，目的是考察不同原料的出膏率、转移率和指纹图谱情况，进而根据这些数据制定出参数的允许范围。本研究结果具有一定代表性和适用性，可为盐杜仲配方颗粒的制备及质量控制提供参考，同时为盐杜仲水提物的质量控制及进一步研究提供依据。

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Study on Preparation and Fingerprints of Standard Decoction of Salt Eucommiae Cortex

XU Huaili1, XU Dingqiao2, TANG Zhishu1, SONG Zhongxing1, ZHANG Junwei1, SU Biao1, XU Hongbo1

To prepare standard decoction of salt Eucommiae Cortex; To establish the standards of quality control.Totally15 batches of standard decoction of salt Eucommiae Cortex were prepared. With pinoresinoldiglucoside as the detection index, the extraction rate, content and transfer rate of index components were calculated and the UPLC characteristic chromatograms was established.was used to analyze and compare the characteristic chromatograms. The chemical structures of common peaks were identified with UPLC-Q-TOF-MS/MS in the standard decoction of salt Eucommiae Cortex.The extraction ratio of pinoresinoldiglucoside was from 42.74% to 71.43%, with an average value of 57.26%. The similarity between the fingerprint of standard decoction of salt Eucommiae Cortex pieces and the reference fingerprint was over 0.95. There were 9 peaks in the fingerprint, and the peaks were identified as catalpol, eucommioside, geniposidic acid, asperulosidic acid, chlorogenic acid, olivil-4’---D-glucopyranoside, genipin, pinoresinoldiglucoside, and astragalin.The preparation method of standard decoction of salt Eucommiae Cortex established in this study is stable. The fingerprint method has good precision, stability and repeatability, which can provide reference for the quality control of salt Eucommiae Cortex formula granules.

salt Eucommiae Cortex; standard decoction; fingerprints; pinoresinoldiglucoside

R284.1

A

1005-5304(2020)12-0053-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202003588

陕西省“三秦学者”创新团队支持计划（2018年）；陕西省科技统筹创新工程计划（2016KTTSSF01-06-01）；陕西省自然科学基础研究计划（2019JQ-370）

许洪波，E-mail：xhb2005@sntcm.edu.cn

（2020-03-22）

（2020-04-15；编辑：陈静）