肾交感神经消融术中采用的消融器械及其应用研究进展

余江, 张润峰

1 西南医科大学临床医学院，四川泸州 646000；2西南医科大学附属第一医院;3绵阳市第三人民医院

全世界高血压患者已超过10亿人，预计2025年将增加到15亿[1]。长期高血压可导致心、肾、脑等靶器官损害且预后极差。相关研究[2]发现，适度降低血压可明显降低心血管事件发生率。近十年来，随着电生理及导管技术的发展，肾交感神经消融术(RDN)成为一种新的治疗难治性高血压的方法,目前处于临床试验期。多项研究[3～6]证明，RDN可以显著降低难治性高血压患者的血压。随着RDN临床疗效试验的深入探索，消融器械设计技术不断改进，研发了许多更加安全有效的新型消融器械系统。其中以Symplicity Spyral系统、EnligHTN系统、Iberis系统、Vessix V2 系统、超声消融导管系统、Peregrine无水酒精化学消融系统研究为多。目前尚不清楚哪种消融设备最适用于RDN，本研究主要综述了RDN中所用的各种消融器械特点及临床应用的研究进展，为RDN临床试验消融器械的选择提供参考。

1 射频消融器械

射频消融器械直接接触肾动脉内膜施加射频能量逐点热消融外膜交感神经，实现有效的血压降低。射频消融能量来源于温度损伤，仅能达到3～4 mm的损伤深度，存在交感神经消融不彻底的可能。该类消融器械研究时间最长，相关消融器械最多，临床研究中应用最普遍，总体趋势是从单极线性向多极螺旋形或球囊环形方向发展，消融的效率和有效性大大提升。根据消融电极形状分为射频导管消融器械和射频球囊消融器械。

1.1 射频导管消融器械 目前,常见射频导管消融器械主要有SymplicityTM系统、Symplicity Spyral系统、EnligHTN系统、FlashPiontTm系统、Iberis系统。

SymplicityTM系统是最早使用的可控射频导管消融器械，其可操作性和手术安全性已得到临床验证。该消融器械由6F单极导管、电力电缆和射频发生器构成，已运用于Symplicity系列临床试验。由于其单极导管设计，每次仅能对一个部位消融，因此导致手术的耗时和接触射线时间长。对于肾动脉弯曲部位，SymplicityTM系统头端贴壁较难，难以实现肾动脉壁全方位螺旋形消融。SymplicityTM系统射频能量功率低，穿透深度受限，难以实现深部交感神经的消融。相关研究人员推测SymplicityTM系统上述不足之处正是Symplicity-3试验阴性结果的重要原因之一[3]，因此目前临床上已被Symplicity Spyral多极射频导管器械所取代。Symplicity Spyral系统是美敦力公司为减少手术时间，在SymplicityTM系统基础上开发的具有4个电极的第二代射频消融导管系统，螺旋方式提供射频能量，是目前已被证明有效的RDN消融器械，已用于Spyral HTN-OFF MED试验和Spyral HTN-ON MED试验。其独特的4极导管设计可以在4个象限同时进行消融，每次消融脉冲持续60 s，可以达到70～80个点的消融，并且柔软导管可进行分支消融，保证了消融靶点全方位进行，克服了单极消融导管贴壁旋转困难、受呼吸影响大、四象限消融不充分等缺点。Spyral HTN-OFF MED研究结果显示，术后3个月,与假手术组相比，RDN组的24 h动态收缩压和舒张压分别下降5 mmHg和4.4 mmHg，诊室收缩压和舒张压下降7.7 mmHg和4.9 mmHg[4]。Spyral HTN-ON MED研究结果显示，术后6个月，与假手术组相比，RDN组的24 h动态血压收缩压和舒张压分别下降7.4 mmHg和4.1 mmHg，平均诊室收缩压和舒张压分别下降6.8 mmHg和3.5 mmHg[5]。未见报道显示，Symplicity Spyral导管的任何相关不良事件，充分证明了Symplicity Spyral导管有效性及安全性。

EnligHTN系统为美国St.Jude医疗公司设计的具有4个独特篮网状电极的8F多电极消融导管器械，具有多个消融位点，可较好地提供热消融和阻断交感神经纤维，因此可快速、有效、精准进行导管操作，同时减少透视时间和造影剂的用量[7]。目前已更新至第二代，相比第一代，其有效性及消融速度明显提升[8]。EnligHTN Ⅲ研究显示，术后1、3、6、12、18个月随访，平均诊室血压分别从基线下降9/7 mmHg、26/9 mmHg、25/7 mmHg、23/7 mmHg、27/9 mmHg，没有发生严重的设备或手术过程相关的影响肾动脉或肾功能的不良事件，表明第二代Enlig HTN系统可实现安全有效的肾交感神经消融[9]。目前研究[10]认为，该消融器械有效性与Symplicity Spyral系统相似。

FlashPiontTm系统为国产的含有4对电极的多极消融导管器械，头端呈螺旋形设计，具有形状记忆恢复功能；鞘管输送时，头端可拉直以利于输送，去除外力后可恢复至螺旋形，并有一定张力，使其在肾动脉弯曲处可更好地与血管壁贴壁消融能量，且可减少内膜损伤。其头端采用多微孔设计，有利于冷盐水灌注，使局部消融点有效降温，在保持消融功率同时，提高消融灶深度和面积，达到充分消融效果;多个电极在空间上交叉排布，使其在肾动脉内能较大面积覆盖动脉内壁，尽可能消融交感神经。此外，该消融器械采用一键操作设计，消融前可将每一电极设置好所需消融参数，定位完毕后按消融键即可使每个电极按参数依次放电，无需调整电极具体位置，大大减少了手术时间又降低射线暴露时间。2016年，犬动物试验术后组织病理学检查结果显示，运用FlashPiontTm射频消融器械消融，肾交感神经可得到有效损毁，造影未见肾动脉管腔明显狭窄、血栓形成及夹层等并发症，可以实现安全、有效地消融犬肾交感神经[11]。

Iberis系统为我国自主研发的消融器械，术者通过单个电极向肾动脉壁提供低水平的射频能量以去除肾交感神经，采用桡动脉插入导管，可明显减少血管并发症。工作时，将Iberis系统置入靶动脉，在适当的温度下射频消融120 s。当温度超过85 ℃时，发生器会自动停止提供射频能量。治疗结束后，导管被重新定位以确定下一次治疗目标，前期动物实验已验证了该系统的安全性和有效性。最新临床试验[12]结果显示，采用Iberis系统消融16例患者获得了24 h收缩压和舒张压的持续降低，因插管引起肾动脉梗阻性夹层而需植入常规支架的患者1例，相关研究人员认为其可作为其他消融器械的一种替代解决方案。

1.2 射频球囊消融器械 OneShot系统为科维迪恩公司生产的冷盐水灌注球囊螺旋导管器械，灌注、冷却射频消融的邻近区域，可以防止电极与组织黏连，减轻非靶目标动脉组织损伤。RHAS试验结果显示，使用OneShot系统进行RDN术后1、3、6、12个月血压明显降低[13]。2015年，Verheye等[14]RAPID试验，招募了50例诊室收缩压在160 mmHg以上且服用3种抗高血压药物(包含利尿剂)的高血压患者，评估了使用OneShot系统进行RDN术后6个月诊室收缩压变化、急性和慢性安全事件。随访结果显示，与基线相比，术后6个月平均诊室血压下降20/8 mmHg，24 h平均动态血压下降11/6 mmHg，12个月时平均诊室血压下降22/8 mmHg，没有发生腹股沟血管通路并发症或肾动脉损伤等与设备相关的严重不良事件，进一步验证了OneShot射频消融球囊系统的安全性及有效性。

Vessix V2系统为Vessix公司将球囊技术和双极射频电极技术结合起来生产的新型球囊导管系统。每个消融电极都有温度传感器，可精确控制温度，球囊充气时能阻断血管内的血流，直接接触血管壁时发出射频能量，避免能量因通过血流过程而损耗。Vessix V2系统可极大地减少手术时间，减轻患者痛苦，缩短射线暴露时间。2015年，REDUCE-HTN研究中，对146例患者进行6个月随访，发现其平均诊室血压降低24.7/10.3 mmHg，动态血压降低8.4/5.9 mmHg，观察到肾动脉狭窄4例，其中需要血管成形术和置入支架1例，平均肾小球滤过率保持稳定，初步表明使用Vessix系统进行RDN可安全有效地降低患者血压[15]。2017年，REDUCE-HTN的2年随访结果显示，12个月和24个月时，诊室收缩压(159.0/89.7 mmHg)和舒张压(154.2/88.8 mmHg)均显著低于基线水平(182.4/100.2 mmHg)，术后6～24个月，共有可能与RDN或器械有关的严重不良事件8例[16]。提示使用Vessix V2系统行RDN可安全有效地降低血压水平。

2 超声消融器械

超声消融器械是一种在不接触肾动脉内膜情况下，通过发放高频率的超声波能量实现动脉外膜交感神经环状消融的器械。超声波的穿透深度约6 mm，可以轻易穿过血流和软组织，很少被肾动脉内血流所吸收，同时借助血流达到自身冷却作用减少能量损失，更深入渗透到动脉外膜的肾交感神经，即使定位主肾动脉，消融交感神经范围也足够，具有血管内远距离传送能量、交感神经消融充分、保护肾动脉内膜等特点。目前该类型器械主要包括PARADISE 系统、TIVUS系统、Kona系统。

PARADISE 系统是美国ReCor Medical公司研发的血管内超声消融器械，通过6F消融导管探头在不与血管壁直接接触下进行环状消融，产生的消融能量环能够阻断交感神经传导，同时水循环球囊保护动脉管壁。目前已更新至第二代，与第一代相比，克服了导管顶端的盐水冷却不足导致肾动脉损伤问题，明显缩短了治疗时间，进一步保护了血管内膜。 RADIANCE-HTN SOLO研究[6]6个月的随访结果显示，超声介导的RDN较假手术可更显著降低诊室收缩压，未报道相关不良事件。2019年，Daemen等[17]进行的ACHIEVE研究也评估了PARADISE系统的安全性及有效性，纳入96例患者，结果显示，术后12个月，平均24 h动态血压下降7.5/3.8 mmHg，无手术及器械相关的死亡事件。目前研究已证明，使用血管内超声消融器械PARADISE 系统行RDN安全有效。

TIVUS系统为以色列CardioSonic公司生产的血管内超声系统，具有超声换能器，能自动调节消融能量，与PARADISE 系统类似，不接触内膜的情况下消融分布在血管外膜的交感神经，能达到充分消融神经且最小损伤周围组织的作用，适用于有较短主干或分叉较早的肾动脉，也适用于植入支架后的肾动脉。TIVUS Ⅰ和Ⅱ临床研究评估了使用该消融器械治疗难治性性高血压的安全性和有效性[18]。最新研究[19]表明，采用TIVUS系统的RDN，术后血压显著降低，具有良好的安全性。

Kona系统为美国 Kona Medical公司生产的体外超声消融器械，无创性治疗是其最大亮点。术者借助多普勒超声图像，在体外聚焦超声对肾交感神经进行消融。通过使用相控阵超声换能器，在保证聚焦治疗能量深度的同时，术者能够边定位边治疗。最初的临床试验显示了该器械的安全性和有效性，有望成为替代RDN侵入性技术的新型、有效、无创的治疗器械，然而目前最新研究[20，21]报道结果并不支持以上试验结果。

3 冷冻消融器械

冷冻消融器械通过在消融靶点部位释放制冷剂，利于气化时带走大量热量使消融区域的温度快速降低，导致组织深度冷冻，使局部神经组织坏死，实现交感神经传导阻断作用，具有操作简单、消融更彻底、内皮损伤小等特点。目前主要代表器械有Cryofocus冷冻消融系统和Freezor Xtra 7Fr 冷冻消融导管系统。

Cryofocus冷冻消融系统是我国康沣生物公司自主研发的、具有独立知识产权、全球首个专门用于肾动脉深低温冷冻消融的导管系统。该冷冻消融器械用液氮进行传导，最低温在体内控制在-60 ℃以下，与超声消融类似，采用360度环面消融，消融更加彻底，同时通过冷冻消融的血管内膜胶原组织完整保留，内皮损伤小，血栓风险低，血管狭窄等并发症少。2015年11月，葛均波院士团队实施了世界首例深低温冷冻消融去肾动脉交感神经术，利用CryoFocus冷冻消融导管分别于左右肾动脉主支中段行冷冻消融3 min，血压从术前170/90 mmHg降至术终130/70 mmHg，术后双侧肾动脉造影，血流通畅，无狭窄，未见血管夹层，初步显示了使用CryoFocus系统行RDN术的可行性及安全性。目前我国正在进行基于Cryofocus冷冻消融系统的临床随机对照试验，预计于2022年4月公布结果，可进一步评估冷冻消融系统有效性及安全性(中国临床注册编号ChiCTR：1800017707)[22]，如能证明其有效性优于传统的射频消融器械，将可能一举成为新一代RDN消融器械的主力产品。

Freezor Xtra 7Fr冷冻消融导管系统由一根导管和双线圈高效性制冷元件的球囊构成。工作时，该消融器械在消融靶点部位释放制冷剂，利用其蒸发吸热作用，使消融部位温度降低以达到消融目的，显著缩短了消融时间，减少对肾脏的损害。2014年，Prochnau等[23]进行的相关研究中，3、6、12个月随访结果表明使用Freezor Xtra 7Fr冷冻消融导管系统行RDN术能够显著降低难治性高血压患者(经射频消融术无效)的血压，且期间未发生并发症，肾功能稳定，认为基于冷冻能量的RDN可作为对射频消融术无反应者有效的二线治疗选择。

4 化学消融器械

化学消融系统原理是通过应用微导管向肾动脉外膜间隙交感神经分布部位注射神经毒素物质，如无水酒精、肉毒毒素、长春新碱，使神经坏死，起到交感神经阻断的作用。其器械分类主要有：Peregrine无水酒精化学消融系统、Bullfrog系统神经毒素类消融系统、CT或MRI引导下的经皮穿刺肾血管外药物消融。

Peregrine 无水酒精化学消融系统通过3个细针向肾动脉外膜注射无水乙醇实现肾交感神经消融。Fischell等[24]研究发现，使用低剂量的乙醇直接注入外膜间隙介导的RDN治疗高血压后6个月，受试者平均降压药数量从3.4种(基线)降低到2.0种，平均诊室收缩压下降24 mmHg，无器械相关死亡事件，血管造影没有观察到肾动脉狭窄、动脉瘤或其他肾动脉异常，初步证实了此疗法的安全性及有效性，提出其可能作为基于导管RDN的替代器械手段。2017年，动物实验研究[25]发现，在平均消融总面积上，乙醇组显著大于单电极射频消融组，表明化学神经消融可能比单电极射频消融更有效。Bullfrog系统神经毒素类消融系统、CT或MRI引导下的经皮穿刺肾血管外药物消融、微波消融系统目前尚无最新相关报道。

综上所述,射频消融器械直接接触肾动脉内膜施加射频能量破坏外膜神经功能，逐点消融，消融切面不完全，主要代表器械为Symplicity Spyral系统，是SymplicityTM系统基础上的改进器械。超声消融器械通过发放高频率声波能量在不接触肾动脉内膜情况下对外膜交感神经进行环状消融，主要代表器械为PARADISE 系统。冷冻消融器械新颖性较高，通过释放制冷剂，利用其气化吸热，使局部区域的温度快速降低，破坏细胞，阻断交感神经，主要代表器械为国产的Cryofocus冷冻消融系统。化学消融器械有效性研究相对较少，以Peregrine 无水酒精化学消融系统为主要代表器械。当前RDN的消融器械种类繁多，并非所有器械能发挥肾动脉交感神经消融作用从而达到降压作用，目前经研究证实有效的消融器械包括Symplicity Spyral系统和PARADISE 系统，尚不清楚哪种消融器械最适合用于RDN。最近，RADIOSOUND-HTN研究比较了射频消融器械和血管内超声器械实施RDN治疗高血压的临床疗效，结果提示使用超声消融器械行RDN可能比射频消融器械更能有效地降低顽固性高血压患者的血压，但该试验缺乏假手术组以及客观的药物依从性研究，需要更多的临床试验来进一步验证上述结论[26]。近年来RDN新器械仍在不断研发，未来有望能更可靠地消融肾交感神经。