PET/CT在非小细胞肺癌放疗靶区勾画中的应用进展

贾鹏飞，赵辉

1南通大学附属医院，江苏南通226001；2南通大学医学院

放射治疗是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的重要手段之一，但NSCLC放疗后的局部进展是肺癌患者死亡的主要原因之一。在放疗过程中，靶区勾画起至关重要的作用，对治疗的疗效和预后都有重要的意义。目前60～70 Gy的照射剂量常被应用于局部晚期肺癌患者的放射治疗照射剂量与复发率及生存率明显相关[1,2]。临床上对肿瘤病变区域不但需要实施较高剂量的照射，但同时又不能增加正常组织发生并发症的风险，因此精确勾画肿瘤病变区域至关重要。当前NSCLC患者的放疗靶区勾画和计划设计中，通常使用的是增强CT图像。若患者存在肿瘤相关的肺不张及阻塞性肺炎，靶区勾画时就难以识别肺不张区域与肿瘤病变区域的边界，而正电子发射计算机断层显像(PET/CT)可以识别，使靶区勾画更为精准，从而避免不必要的照射，减少并发症的发生。近年PET/CT指导放射治疗计划逐步应用在临床上，并取得了一些研究成果。现将PET/CT指导NSCLC放疗靶区勾画的方法及应用进展综述如下。

1 基于PET/CT的NSCLC放疗靶区勾画方法

在运用PET/CT对NSCLC行靶区勾画方面，不同的机构使用了不同的方法来勾画大体肿瘤体积(GTV)，发现在PET/CT上勾画的靶区与在常规CT上勾画的靶区有差异。目前PET/CT上行肺癌靶区勾画的方法主要有视觉评估法、“光晕”法、将标准化摄取值(SUV)2.5作为阈值进行自动勾画、将SUVmax的一定百分比作为阈值进行自动勾画、源—背景比率法。

1.1 视觉评估法 运用视觉评估法进行勾画靶区是最简单的方法，即经验丰富的肿瘤放疗科医师对PET图像进行观察，其后对肿瘤靶区进行手动勾画。该方法由肿瘤放疗科医师主观控制，因此运用这种方法勾画靶区会存在观察者之间的差异[3]。Konert等[4]研究邀请了11个医疗中心的医师进行培训，培训后运用视觉评估法对PET/CT上的肿瘤进行勾画，发现运用该方法勾画的靶区存在差异，产生该差异的因素包括：①各医师对指南的不同理解；②肿瘤边缘的识别；③放射影像的错误理解；④断层解剖知识的不了解；⑤成像技术欠佳。多项研究[5,6]建议肿瘤放疗科医师和核医学科医师共同参与运用PET/CT进行肿瘤靶区的勾画。

1.2 “光晕”法 “光晕”即肿瘤高摄取区与正常组织之间的区域，原发肿瘤周围有一明显的“光晕”，形成一个细长的壁，其外部边缘与正常组织相连，内部边缘与肿瘤组织相连，其中中央型肺癌和阳性淋巴结比周围型肺癌和阴性淋巴结的壁更厚。该方法就是在PET/CT图像上通过“光晕”的帮助来手动勾画肿瘤靶区。Ashamalla等[7]研究发现，“光晕”的SUV为2±0.4，厚度为(2±0.5)mm，“光晕”法将观察者之间对结果观察的一致性从37%提高至84%，明显降低了观察者之间的差异。Lin等[3]研究发现，运用“光晕”法勾画的GTV与切除的组织病理学样本存在很好的相关性，认为在PET/CT图像上运用“光晕”的方法进行靶区勾画是可行的。

1.3 将SUV2.5作为阈值进行自动勾画 SUV2.5通常被视为区分恶性和良性病变的阈值，因此最简单的自动勾画方法为将SUV2.5作为阈值在PET图像上进行自动勾画GTV[8]。但对于体积较小的病灶，因为部分容积效应会导致肿瘤区域的SUV下降，运用该方法可能会出现漏画的情况。Macmanus等[9]研究认为，在使用SUV2.5作为阈值进行勾画靶区时，会漏画一些小的阳性淋巴结。因此建议，在用SUV2.5作为阈值自动勾画靶区后，应考虑运用视觉评估法对靶区进行手动修改，以检查靶区勾画是否有遗漏。

1.4 将SUVmax的一定百分比作为阈值进行自动勾画 将SUVmax的一定百分比作为阈值进行自动勾画也是较为常用且简单的自动勾画方法，但不同机构所使用的百分比率也不尽相同。目前还没有适用于所有患者的标准值，因此需要一个标准化且个性化的阈值。Chan等[10]研究发现，在常规CT上测得的肿瘤体积比病理组织学标本测得的体积要大,而使用PET/CT可以识别肿瘤病变组织的区域，排除非肿瘤结构，从而缩小靶区的体积，减少正常组织的照射量，进一步提高靶区的照射量。PET/CT也可识别常规CT无法识别的肿瘤区域，从而扩大靶区的范围。Messa等[11]研究用40%～50% SUVmax作为阈值进行自动勾画的靶区与基于常规CT上勾画的靶区进行比较，发现18例患者中，有10例患者靶体积的变化程度超过了25%，10例中有7例体积变大，3例体积变小，主要原因是PET/CT能更好区分淋巴结是否转移。

目前有许多研究[7,12～17]将SUVmax的百分比作为阈值进行自动勾画，其阈值的分布范围为15%～50% SUVmax。Yin等[18]研究使用42% SUVmax作为阈值在PET/CT上自动勾画靶区，发现与常规CT相比，有40%患者的靶区体积变化程度超过了25%。且在行剂量学比较后发现，肺和食管的照射量有所下降，但心脏和脊髓的受量无明显差异。而Chetty等[19]研究将不同的SUVmax百分比作为阈值进行自动勾画靶区，随着阈值的增加，自动勾画的靶体积变小，其中一例患者的阈值从20% SUVmax升至25% SUVmax，靶体积减小了35%。

验证靶区勾画准确性的金标准是将勾画的靶区与组织病理学标本进行比较。Wu等[20，21]研究首先用不同的SUVmax百分比作为阈值进行自动勾画靶区，将其靶体积与病理组织学标本测得的体积进行比较，发现将50%SUVmax作为阈值勾画的靶区与病理组织学标本测得的体积有很好的相关性;后又比较视觉评估法勾画的靶区和用50%SUVmax作为阈值勾画的靶区，发现前者勾画的靶区与肿瘤的病理组织学标本所测得的最大直径相关性更好。因此建议，在用SUVmax的一定百分比作为阈值自动勾画靶区后，可运用视觉评估法对靶区进行手动修改，以检查靶区勾画是否有遗漏。随着肿瘤具体情况的不同，SUV也相应变化，例如大多数NSCLC患者在行诱导化疗后，SUVmax均降低[22]。

放疗期间或放疗后肿瘤内仍然可能存在有活性的残留代谢区域，该区域常常位于放疗前的高代谢区域，因此肿瘤放疗科医师常对此区域进行局部加量照射。Gao 等[23]研究认为，用50% SUVmax作为阈值进行自动勾画的区域适合作为局部加量照射的靶区。

1.5 源-背景比率法 源-背景比率法即通过计算公式得到的阈值进行靶区的自动勾画，阈值=0.7×SUVmean+0.5×SUVbg，其中SUVmean为70%SUVmax所包绕体积内的平均SUV，SUVbg为瘤体外周20～60 cm3区域内的平均SUV[24]。Nestle等[24，25]研究发现在对大型非均质肿瘤进行勾画时，各方法靶体积的大小关系为GTVSUV2.5>GTV视觉评估>GTV源—背景比率>GTV40%SUVmax，并不适合将40%SUVmax作为阈值对靶区进行自动勾画，而源—背景比率法显示出令人满意的效果。该作者认为源—背景比率法适用于勾画病变直径<3 cm的肿瘤，而在勾画与原发肿瘤相关的转移淋巴结，各方法间的差异不大，但推荐使用源—背景比率法。

2 不同类型PET/CT在NSCLC放疗靶区勾画中的应用

与CT相比，PET/CT能提高NSCLC放疗靶区勾画的精确性，但是常规PET/CT也受到呼吸运动的影响。呼吸运动会使PET图像质量下降，肿瘤体积的估计值偏高，肿瘤组织的放射性定量分析不准确。目前减小呼吸运动对靶区勾画影响的技术主要有PET/CT联合4D-CT、4D-PET/CT、呼吸门控PET/CT。

2.1 PET/CT在NSCLC放疗靶区勾画中的应用 Wijsman等[26]的研究表明在PET/CT上勾画的GTV会比在单纯CT上勾画的GTV要小，PET/CT能更加精确地勾画GTV，从而制定更加符合标准的治疗计划。Vojtísek等[27]研究认为，在评估淋巴结方面，PET/CT比普通CT更为精确，较常规CT基于PET/CT的放射治疗计划，正常肺组织的受量有所降低。因此，使用PET/CT可以明确肿瘤的边缘，从而更加准确勾画靶区，尤其以肺癌伴肿瘤相关性肺不张或阻塞性炎症时，效果最为明显。Yin等[18]研究共纳入30例均患有NSCLC伴肺不张的患者，发现在PET/CT上勾画的GTV与在单纯CT上勾画的GTV有不同程度的变化，其中40%的患者变化程度超过25%，因此PET-CT能较好地区分肺组织塌陷和肿瘤组织，从而提高放射治疗靶区的准确性，减少NSCLC伴肺不张患者肺组织的放射损伤。

任宝志等[28]研究共纳入64例NSCLC患者，发现运用PET/CT勾画靶区能够降低1至2级肺晚期放射损伤发生率及肺门、纵隔淋巴结复发率，PET/CT组及普通CT组的1至2级肺晚期放射损伤发生率分别为28%和53%，肺门、纵隔淋巴结复发率分别为3%和25%，但对完全缓解率、部分缓解率、局部控制率及生存率无明显提高。张真等[29]研究发现，运用PET/CT能够降低放射性肺炎及放射性食管炎的发生率，但对1、2及3年的生存率无影响。因此在不降低放疗疗效的前提下，运用PET/CT勾画靶区能够降低放疗的毒副作用，提高患者的生存质量。

2.2 PET/CT联合4D-CT在NSCLC放疗靶区勾画中的应用 PET/CT扫描能有效区分正常组织和肿瘤组织，从而准确地定义出生物靶区(BTV)，但患者的呼吸运动会导致PET和CT上的原发肿瘤之间存在着错配现象，及PET图像的空间分辨率相对较差，从而增加了肿瘤边缘的不确定性。Duan等[30]研究发现将20%SUVmax或SUV2.0作为阈值在PET/CT上勾画的靶区与在4D-CT上勾画的靶区最为接近，但空间错位现象较为明显，认为PET/CT在空间位置和形态上不能完全取代4D-CT。因此可以将PET/CT和4D-CT联合使用以提高靶区勾画的精确性。Zhang等[31]研究分别在4D-CT上勾画内靶区 (ITV)和在PET上勾画BTV，然后将两者融合形成生物内靶区(IBTV)，其中IBTV的勾画方法为：①在4D-CT的10个呼吸时相分别勾画出GTV1至GTV10；②将GTV1至GTV10进行融合，形成一个ITV，这样ITV就包含了肿瘤在呼吸周期中的运动信息；③使用SUV=2.0作为阈值在PET图像上进行自动勾画，形成BTV；④将ITV和BTV进行融合，形成了IBTV。该作者发现用IBTV制作放射治疗计划能降低正常组织和器官的照射量，尤其对于较大的肿瘤。

2.3 4D-PET/CT在NSCLC放疗靶区勾画中的应用 传统上，用于放射治疗的CT图像是来自于球管和探测器，一般的探测器每秒旋转一次，而平均呼吸周期持续2～6 s，因此快速成像无法显示出肿瘤在所有呼吸时相的情况，其中一种解决办法为运用慢速CT来增加扫描时间，即每转4秒获得一幅图像，从而将肿瘤运动的信息整合到图像中。随后出现了4D-CT，在呼吸的不同时相采集图像，从而将肿瘤的精确运动信息融入CT图像，但由于患者在PET成像过程中的呼吸运动，常常会导致病灶部分变得模糊，从而无法界定肿瘤的边缘。Duan等[32]研究分别在4D-CT和PET/CT上勾画靶区，认为并不能在PET/CT上勾画出ITV。因此在PET图像上勾画的生物靶区未能精确整合肿瘤的运动信息。4D-PET/CT可以采集与呼吸同步的PET图像，一般把呼吸周期分为8个时相来进行采集数据，因此最终采集的4D-PET/CT图像包含8套PET图像，每套图像对应一个呼吸时相，然后分别在8个呼吸时相上勾画出GTV1至GTV8，将8个呼吸时相上的GTV进行融合，形成了ITV4D。与慢速CT相比，4D-PET/CT能很好地检测到肿瘤的运动，并且区分肿瘤区域与非肿瘤区域，因此运用4D-PET/CT可以更好地勾画出肿瘤的轮廓，并改善NSCLC患者的放疗计划。Callahan等[33]研究比较了运用3D和4D-PET/CT勾画肺癌患者的肿瘤靶区体积，发现4D-PET/CT可降低将非肿瘤区域勾画为肿瘤靶区的风险。

2.4 呼吸门控PET/CT在NSCLC放疗靶区勾画中的应用 PET扫描仪有限的空间分辨率可能会阻碍其信号的恢复，且由于CT和PET扫描之间的呼吸模式不匹配，呼吸器官的运动是3D-PET/CT进行肿瘤定位的主要误差来源[34]。有研究[35]发现，在吸气末、呼气末或肿瘤明显缩小的情况下，SUVmax的变化可达24%，因此使用固定阈值的方法自动勾画靶区可能会受到呼吸运动的影响。

由于PET图像获取相对较长，且在图像采集的过程中，患者可以自由呼吸。因此，对于肺部肿瘤的成像，PET常常低估了肿瘤的SUV，并高估肿瘤的体积。呼吸门控系统出现后，在采集PET图像数据时，可同时采集呼吸信号，这样特定的PET数据对应着相应的呼吸阶段，其后用算法进行重建得到呼吸门控PET/CT。Wijsman等[26]的研究分析了运用呼吸门控PET/CT和非门控PET/CT在NSCLC放疗靶区勾画上的差异，发现在呼吸门控PET/CT上勾画的GTV、CTV、 计划靶区 (PTV )的中位体积分别比非门控PET/CT小0.5 cm3、1.5 cm3、2.3 cm3，且正常肺组织的受量比非门控PET/CT小，但其差异不大。Guerra等[36]研究发现，在普通CT上勾画的PTV比呼吸门控PET/CT上勾画的PTV大，说明普通CT上的PTV不仅包含了肿瘤病变区域及其运动范围，还包括了更多的正常组织。与普通CT相比，呼吸门控PET/CT在肺癌患者的靶区勾画中，不仅可以影响PTV的体积，而且还可以影响靶区的形状和边界，因此应用呼吸门控PET/CT可以改善靶区的勾画。运用呼吸门控PET/CT勾画的PTV有24.1%的体积在基于普通CT上勾画的PTV之外，这说明使用非门控成像技术，在放疗过程中遗漏肿瘤病变区域的可能性会很大，从而导致局部复发的可能性增大。

综上所述，鉴于PET/CT图像的性质，许多研究已经使用各种各样的勾画方法、4D-CT、4D-PET/CT及呼吸门控PET/CT进行靶区勾画，发现与常规CT上勾画的靶区相比，两者间有或多或少的差异，认为运用PET/CT勾画肿瘤靶区是有益的。因为随着肿瘤体积和病理类型的变化，SUV也相应变化，目前还没有适用于所有患者的标准值，所以在使用SUVmax的一定百分比作为阈值进行自动勾画时，应选择合适的个性化的百分比作为阈值进行自动勾画。将SUV2.5作为阈值进行自动勾画的方法是较为常规和简单的勾画方法，但并非适用于所有情况，对于体积较小的病变、大型非均质肿瘤及FDG摄取不均一的肿瘤，运用源—背景比率法拥有令人满意的效果，但自动勾画很难区别肿瘤附近也有高摄取值的正常组织，例如心脏，因此建议，在自动勾画后，应由肿瘤放疗科医师和核医学科医师一同在PET/CT图像上运用“光晕”法和视觉评估法对靶区进行核查及手动修改，以免出现多画及漏画的现象。4D-CT、4D-PET/CT及呼吸门控PET/CT技术能减小呼吸运动对靶区勾画的影响，从而使靶区勾画更为精确。