维生素D对慢性荨麻疹的治疗作用研究进展

郎小青，续凤凤 综述 郭书萍 审校

荨麻疹是由多种不同原因所致的皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎性充血与组织内水肿的一种反应性疾患，是皮肤科常见的炎性疾病。临床表现为大小不等的风团伴瘙痒，约20%的患者伴有血管性水肿[1，2]。当风团每天发作或间断发作，持续时间>6周被定义为慢性荨麻疹[1]。肥大细胞活化脱颗粒，释放组胺及细胞因子是此病发生发展的关键环节[3]。维生素D在骨代谢作用方面广为人知，主要由紫外线照射表皮和真皮中的7-脱氢胆固醇而来，通过肝脏和肾脏两次羟化转化成25-(OH)-VD和1，25(OH)2D3[4]。25-(OH)-VD是血浆中的主要存在形式，半衰期约为3周，在血浆中浓度稳定，是评价个体体内维生素D水平的生物标志物。1,25-(OH)2D3与核受体结合后，激活特定基因的表达，启动相应生物学效应[5]。维生素D水平受摄入量、年龄、纬度等诸多因素影响，其缺乏被认为是世界性公认问题，具体标准尚未统一。临床公认的正常范围为血清25-(OH)VD浓度≥30 ng/L，血清维生素D不足是指血清25-(OH)VD水平为20～29 ng/L；维生素D缺乏是指血清25-(OH)VD水平10～19 ng/L；维生素D极度缺乏是指血清25-(OH)VD水平<10 ng/L[6-9]。维生素D能够促进多种细胞的增殖、分化和免疫功能的调控过程，并参与很多皮肤相关性免疫疾病(多发性硬化、红斑狼疮、炎症性肠病、白癜风、斑秃等)的发生等[10-13]。近年来，越来越多证据表明，维生素D与慢性荨麻疹存在紧密相关性，适当的维生素D补充剂及类似物可改善慢性荨麻疹患者的症状和生活质量。本文将维生素D治疗慢性荨麻疹的具体机制及疗效进行综述。

1 免疫调节作用

1.1 调节Th细胞免疫偏移 众所周知，Th细胞分为不同的亚型，各亚型分泌不同细胞因子，适当的免疫反应依赖Th细胞的动态平衡。沈翠翠等[14]研究表明，慢性荨麻疹患者存在Th2细胞功能抑制和Th1细胞功能亢进，也发现血清维生素D水平与IL-4水平呈正相关，与IFN-γ水平呈负相关，说明慢性荨麻疹患者维生素D缺乏，补充维生素D能够调节慢性荨麻疹患者Th1/Th2细胞功能失衡。Lemire 等[15]表明维生素D可减少IL-2、干扰素-γ和和肿瘤坏死因子-α，抑制Th1细胞的分化，也可上调特异性转录因子，产生IL-4增强Th2细胞功能。另外，王亚婷等[16]发现慢性荨麻疹患者外周血中可能存在Th17/Treg细胞失衡，而维生素D可抑制Th17细胞的发育，抑制IL-17的产生[17]。

1.2 增强调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)的功能 慢性荨麻疹患者Treg免疫抑制功能降低，FOXP3是Treg免疫抑制活性的主要调节转录因子，补充维生素D后，FOXP3表达增加，Treg免疫抑制活性增加[18，19]。也有研究表明，在体外培育树突状细胞(Dendritic Cells，DCs)、维生素D的实验中，维生素D可加强CD4+CD25+Treg表达，并加强DCs趋化因子的表达来招募CD4+CD25+Treg，也可直接促进CD4+T细胞转化为Treg[20]。此外，Treg可分泌过多的转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)抑制肥大细胞表面FcεRI和IgE的表达[21]。TGF-β可以作为肥大细胞脱颗粒的标志物，在荨麻疹活动期通常升高，也能促进Th17和Treg细胞失衡以及Th1和Th2细胞失衡而作用于慢性荨麻疹，维生素D可衰减其分泌[22]。总之维生素D可通过不同途径调节慢性荨麻疹患者体内Th细胞失衡及Treg细胞，减少风团及瘙痒的发生。

1.3 抑制Toll样受体的表达 慢性荨麻疹患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)中单核细胞Toll样受体2(Toll-like receptor 2，TLR2)的表达增强，这说明TLR2可能在慢性荨麻疹中发挥作用[23]。维生素D可抑制TLR2的表达，从而抑制免疫应答、减少荨麻疹的发生[24]。

1.4 减少细胞因子的产生 维生素D可抑制慢性荨麻疹发生过程中的IL-1、 IL-6、IL-9、IL-12、IL-22、IL-23、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、转化生长因子-β1(TGF-β1)等细胞因子的生成，而对其发生过程中IL-35、滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cells ,Tfh)细胞因子的作用尚待进一步阐明[21，25-27]

1.5 抑制肥大细胞活化 肥大细胞是此病发生发展的效应细胞。维生素D可能在肥大细胞的内稳态中发挥重要作用[28]。研究表明，维生素D能够抑制血清刺激下肥大细胞内P13K/Akt/P38/HIF-1α通路的活化，降低血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达水平，抑制慢性荨麻疹的发生[29]。维生素D可加强肥大细胞黏附分子-3(cell adhesion molecules, CAM-3)的表达，从而对肥大细胞的增殖、凋亡、扩散和产生细胞因子进行调控，还可通过诱导肥大细胞的前体细胞凋亡和抑制肥大细胞分化(通过激发肥大细胞上的 VDR)来调控肥大细胞的成熟[30]。因此，维生素D缺乏或不足可致依赖IgE的肥大细胞激活，增加促炎因子及血管扩张介质的产生，诱发或加重风团和瘙痒。

2 疗 效

维生素D在免疫系统中起着重要作用，低维生素D状态可能与慢性荨麻疹密切相关。Boonpiyathad等[31]的一项前瞻性病例对照研究显示，慢性荨麻疹患者维生素D浓度较对照组显著偏低，针对维生素D<30 ng/ml的患者，每天服用20 000 U/d的麦角钙素(VitD 2)和非镇静抗组胺药6周后，荨麻疹活动评分7(urticaria activity score, UAS7)和皮肤病生活质量指数(dermatological quality of life index，DLQI)评分较非维生素D补充组有明显改善。Grzanka等[8]研究表明，慢性荨麻疹组血清维生素D浓度明显低于健康受试者。上述研究发现，慢性荨麻疹组维生素D缺乏明显高于健康对照组，但是慢性荨麻疹组与正常组维生素D缺乏无统计学意义。此外，Chandrashekar等[32]的一项研究报告显示，慢性荨麻疹组和对照组之间的平均维生素D水平均显著降低。Thorp等[33]研究指出，慢性荨麻疹患者的平均维生素D浓度低于对照组，但二者维生素D缺乏所占比例无统计学意义。 以上研究表明，虽然维生素D缺乏在健康人群中普遍存在，但慢性荨麻疹患者维生素D浓度显著低于健康人群。

在最近的一项随机对照试验中，Rasool等[34]研究了中重度慢性荨麻疹患者中补充维生素D和不补充维生素D的治疗方案。192例患者按维生素D基线水平分层，随机分三组：口服维生素D(60 000 U/周，连续4周)、抗组胺和全身皮质类固醇(羟嗪25 mg/d和地夫可特片6 mg/d，连续6周)、维生素D(60，000 U/周，共4周)联合抗组胺，共147例患者在6周进行研究评估。结果表明，与标准治疗方案相比，联合治疗取得了更好的效果，即使是补充维生素D作为单一疗法的患者在瘙痒及风团方面也有明显改善。另一项研究也证实了维生素D替代物(每月300 000 U，连续12周)能够显著改善维生素D缺乏的慢性荨麻疹患者的生活质量，并降低其UAS评分[35]。

综上所述，维生素D可抑制慢性荨麻疹疾病发生发展过程中的多种免疫细胞及炎性介质，具体机制尚不清楚，可能与抑制肥大细胞活化脱颗粒有关。我国慢性荨麻疹研究指南中已将维生素D缺乏列入该病的病因中。虽然缺乏足够的证据表明维生素D3补充疗法作为慢性荨麻疹的治疗，但是很多观察性研究表明，充分补充维生素D有助于缓解慢性荨麻疹的疾病严重程度，并能够提高患者生活质量，这对于临床皮肤科医师诊断疾病、判断病情及了解预后帮助很大。因此，维生素D可能辅助慢性荨麻疹的治疗，并且是一种相对安全且廉价的手段。国外对慢性荨麻疹补充维生素D剂量及类型差异较大，而我国相关报道较少。因此，应针对我国国情，如何补充，如何联合，尚待大样本对照试验来验证此疗法的有效性。