肥大细胞活化综合征

谭雯汶，姚煦，宗文凯

肥大细胞是来源于骨髓造血干细胞的免疫细胞，在组织微环境中成熟，主要分布于与外部环境接触的组织中，是参与过敏反应的关键细胞，也是环境和心理应激的传感器[1]。肥大细胞活化(mast cell activation，MCA)可见于多种生理和病理过程，生理性MCA是适度的，对于维持正常内稳态是必需的，但在特定情况下异常MCA会导致疾病，包括IgE介导的变态反应性炎症、其他与肥大细胞过度激活相关的免疫和炎症反应、原发性肥大细胞疾病和遗传性α-胰蛋白酶血症(hereditary alpha tryptasemia，HαT)，是医学上最常见的现象之一。病理性MCA相关症状通常很轻微，而且往往短暂，在这种情况下，应用组胺受体拮抗剂和/或其他介质靶向药物通常可以控制。当症状复发，累及多个器官系统，同时肥大细胞稳定剂或介质靶向药物治疗有效并能在发作时检测到肥大细胞相关生化指标升高时，患者会被诊断为肥大细胞活化综合征(mast cell activation syndrome，MCAS)[2]。MCAS是MCA所致疾病的一种严重类型，据统计，常见的肥大细胞异常活化特应性疾病，如过敏性鼻炎和过敏性哮喘，一般人群发病率约为10%～30%，而肥大细胞增生症和单克隆肥大细胞活化综合征(monoclonal mast cell activation syndrome，MMAS)的发病率仅为1/10 000～120 000[3]。详细了解病因、潜在病理过程、临床表现有助于为MCAS患者制定最佳的治疗方案和管理计划。本文主要就MCAS有关研究进展进行综述，意在提升临床医生对该病的认知。

1 MCAS的分类

1.1 原发性肥大细胞活化综合征(克隆性肥大细胞活化综合征)

这是一种少见且定义明确的疾病，以携带KIT基因功能性突变的克隆性前体肥大细胞的异常增殖和聚集为特征，最常见的KIT基因突变位点是D816V，与皮肤和/或其他组织和器官(最常见的是骨髓、胃肠道、肝脏、脾脏和淋巴结)中肥大细胞的克隆性扩张有关，包括肥大细胞增生症和MMAS。目前WHO将肥大细胞增生症分类为7 种：皮肤肥大细胞增生症、惰性系统性肥大细胞增生症、冒烟型 (smoldering) 系统性肥大细胞增生症、肥大细胞增生症伴相关的血液系统肿瘤、侵袭性系统性肥大细胞增生症、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤[4]。

1.2 继发性肥大细胞活化综合征

此类患者骨髓中肥大细胞产生正常，组织中肥大细胞细胞数目通常正常或在炎症刺激下反应性增加 (反应性肥大细胞增生)，无肿瘤性或KITD816V突变的肥大细胞。包括IgE介导的过敏反应、过敏性疾病、与MCA相关的炎症反应或可诱发MCA进而诱发MCAS的免疫性疾病。

1.3 特发性肥大细胞活化综合征

此类患者符合MCAS的诊断标准，但既没有发现肿瘤性/克隆性肥大细胞，也不存在IgE介导的过敏反应和相关的特应性疾病。

2 MCAS的病因和发病机制

目前对于MCAS的病因和发病机制尚不完全清楚，其发生可能与多种原因导致肥大细胞异常活化并释放介质有关，这些介质与其他细胞上的特定受体相互作用，导致局部和全身损伤。KIT基因突变与原发性MCAS有关，特异性或者非特异性刺激物可引发继发性MCAS，肥大细胞的不稳定状态可能是特发性MCAS的病因，细胞因子、HαT与TPSAB1基因拷贝数异常增加、表观遗传改变等也与肥大细胞的异常活化存在一定关联。

2.1 KIT基因突变

见于克隆性肥大细胞病的患者，肥大细胞祖细胞存在肿瘤性的功能性基因突变，最常见的突变基因是KIT。KIT(CD117)属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，由KIT原癌基因编码。干细胞因子(SCF)诱导的KIT激活可致肥大细胞从其祖细胞分化，并促进肥大细胞的存活和成熟。KITD816V突变可导致KIT的自主激活，从而在没有SCF诱导的情况下增强肥大细胞的存活和分化，这种突变见于80%以上的成年系统性肥大细胞增生症(systemic mastocytosis，SM)患者。在成人SM患者中也发现了其他少见(<5%)的突变，包括V560G、D815K、D816Y、D816F、D816H和D820G[5]。KIT基因突变导致肥大细胞在质量或数量上发生异常，当肿瘤性肥大细胞在组织中聚集，干扰组织功能或不适当的释放介质，可引发多种局部或系统症状[4]。

2.2 特异性和非特异性刺激物

常见的引起肥大细胞活化的因素包括：食物、药物(抗生素如万古霉素、非甾体类抗炎药、阿片类药物、肌肉松弛剂和紫杉烷类药物等)、吸入物、膜翅目昆虫毒液、急性或慢性感染、重金属、有机磷、酒精、防腐剂、香料、热、冷、放射造影剂、物理刺激(压力、摩擦等)、雌激素、情绪应激，以及某些神经肽，包括促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、神经降压素(NT)和P物质(SP)[6]。此外，虽然肥大细胞的激活通常通过抗原对IgE高亲和力受体FcεRI的交联而启动，但许多阳离子物质(统称为基本促分泌素，包括炎症肽和与过敏反应相关的药物)现已被证明通过激活低亲和力的G蛋白偶联受体MRGPRX2来刺激肥大细胞，这可能与许多全身性假变态反应或类过敏反应相关[7]。

2.3 肥大细胞不稳定状态

肥大细胞容易产生异常活化的“不稳定”状态可能是特发性MCAS的病因，其发病可能与环境或内源性刺激、固有肥大细胞缺陷有关[8]。肥大细胞对刺激的反应取决于抑制和激活受体、特定的信号通路以及适配器蛋白组成的复杂网络，肥大细胞的这种“不稳定”状态可能受到细胞内外各种抑制或激活的信号的影响[9]，表现为肥大细胞接受刺激的阈值降低，此外，虽然不稳定的肥大细胞其介质是“正常”分泌的，但却可能存在周围组织的反应异常，如：二胺氧化酶、组胺N-甲基转移酶等分解代谢酶缺乏症。不稳定的肥大细胞也可能会保留对既往触发因素的记忆，即使最初的触发因素不再存在，但肥大细胞仍会对类似触发因素的暴露做出更快、更严重的反应[10]。

2.4 细胞因子

IL- 33是由成纤维细胞和内皮细胞分泌的，可以增强IgE对肥大细胞和嗜碱性粒细胞分泌组胺的影响，与许多过敏性和炎症性疾病有关，而肥大细胞分泌的类胰蛋白酶可以作用于细胞外的IL- 33，使其转变为更成熟的形式，并提高其生物活性，继而刺激肥大细胞分泌IL-1β和IL- 6[11-12]。此外，活化的人肥大细胞还可以分泌线粒体DNA(MtDNA)，导致自身炎症反应，并增强过敏反应[8- 9，13]。

2.5 HαT与TPSAB1基因拷贝数异常增加

HαT是一种与血清类胰蛋白酶水平升高有关的生化和遗传性状，表现为编码α-胰蛋白酶的基因TPSAB1的拷贝数异常增加，导致基础血清类胰蛋白酶(Basic serum trypsin，BST)水平升高，与MCA发生密切相关[14]。有研究显示HαT在SM和特发性严重过敏反应中的比率显著增高，表明HαT是一个独立增加过敏反应发生率和严重程度的因素[15]。此外，合并患有HαT的肥大细胞增生症患者往往其类胰蛋白酶水平较高，并与肿瘤性肥大细胞数量无关，且其KITD816V等位基因负荷显著低于无HαT的患者，因此，HαT的存在可能影响疾病标志物(如SM的BST和KITD816V等位基因负荷)的预后价值。在肥大细胞增生症中还发现HαT与膜翅目毒液引发的过敏反应以及严重的肥大细胞介质所致的循环系统相关症状(如低血压和过敏性休克)有很强的相关性，因此TPSAB1重复拷贝数的测定也被认为是一个重要的生物标志物，可应用于肥大细胞增生症患者的风险评估模型和未来的诊断算法中[14]。因此，建议有症状的SM以及有严重过敏反应的MCAS患者进行TPSAB1基因分型检查。然而，患有HαT的肥大细胞增生症患者是否从更严格的预防性治疗中受益，或者TPSAB1拷贝数的增加是否能为特定的治疗方法提供一个可预测的生物标志物还有待证实[14]。

2.6 表观遗传改变

研究表明在SM 患者中存在一些表观遗传修饰可能与其发病有关。KITD816V信号可以通过MITF 3’-非翻译区保守的miRNA结合位点抑制MiR- 539和miR- 381的表达，导致肥大细胞的异常增殖[16]。在肿瘤性肥大细胞系中，部分凋亡相关基因和经典抑癌基因存在异常高甲基化状态，导致染色质表观遗传沉默，也会导致肿瘤的发生[17]。参与调控甲基化水平的TET2、DNMT3A和ASXL1的基因突变与SM的表观遗传学特征有关，但目前尚不清楚这些突变是否真的导致克隆细胞的异常甲基化模式或其他关键的表观遗传学变化，以及这些变化是否确实有助于疾病的进展和/或增加SM的侵袭性[18]。此外，所有SM患者的总体5-hmC水平都有所降低，但在这些患者中，5-hmC的丢失既不与总体肿瘤性肥大细胞数量相关，也不是由于TET2的失活突变或表达减少所致，而与KITD816V突变癌基因的作用有关，当KIT基因中存在更高的D816V突变负荷时，5-hmC水平降低的程度更大，这提示检测5-hmC的水平可能比TET2突变更适合作为SM的预后标志物[19]。

3 MCAS的临床表现与鉴别诊断

MCAS的临床表现非常多样，几乎所有的器官和组织都可能出现症状，且每种介质都可能导致特定的临床表现。例如，组胺与头痛、低血压和瘙痒有关；类胰蛋白酶与炎症和纤维蛋白原溶解有关；细胞因子和趋化因子与全身炎症和疲劳有关；前列腺素D2(PGD2)与潮红有关；白三烯与支气管收缩有关。症状的严重程度取决于许多因素，如肥大细胞分泌介质的能力、循环IgE水平、细胞因子和趋化因子的存在(特别是IL- 33)，以及患者是否存在高危因素(如膜翅目昆虫毒液的刺激，特别是在患有肥大细胞增生症的患者)[2]。

在没有全身性过敏事件的情况下，MCAS是否也可能表现为一些非特异性症状是有争议的，如关节活动过度、睡眠障碍、红斑性肢痛、手灼热、气味厌恶、自主神经功能紊乱、肥胖、出汗和焦虑，不符合MCA的既定标准，因此也不符合MCAS的诊断标准。然而，这些症状在临床上是相关的，这可能需要特别关注并进行适当的治疗[20]。

对于疑似MCAS的患者，必须考虑一些鉴别诊断。对于那些有严重低血压和类似过敏性休克的患者，鉴别诊断应包括心脑血管疾病、内分泌急症、严重感染(败血症)、急性脱水、药物过量、暴露于环境毒素、躯体形式障碍和急性精神事件[18]。但对于没有发生过严重的全身反应(也没有低血压)的患者，MCA也可能表现为慢性和/或非严重的症状，包括头痛、恶心和非特异性胃肠道不适，这些症状可能与局部MCA有关，其鉴别诊断必须考虑到多种疾病和情况，例如急性腹泻(胃肠道疾病或感染)、皮疹(皮肤疾病)或神经症状(神经或精神疾病)[21]。

4 MCAS的诊断

4.1 肥大细胞介质检测

4.1.1 类胰蛋白酶：是一种重要的肥大细胞特异性介质，尽管嗜碱性粒细胞也会少量释放类胰蛋白酶，但它仍被推荐为首选标志物[2，20]。类胰蛋白酶算法(见下文诊断标准)的敏感性随着临床严重程度的降低和临床症状缓解后的延迟抽血而降低。此外，类胰蛋白酶测定还需要注意以下几点：(1)类风湿因子的存在可能导致假阳性结果；(2)如果血清类胰蛋白酶的基线水平可用，那么出现症状后0.2～4 h内的血清类胰蛋白酶水平快速升高被认为是一个可靠的指标；(3)必须在患者完全康复后或在所有症状完全消失后至少24～48 h内对基线水平进行评估[22]。

4.1.2 其他MCA相关介质：目前，临床可用且经过验证的肥大细胞活化标志物包括尿中PGD2及其代谢物、尿中组胺代谢物、尿中白三烯代谢物(白三烯E4(LTE4))[23]。但是这些标志物的诊断阈值水平还没有明确的标准。此外，肝素是一种特异的肥大细胞介质，在SM患者血清中肝素的升高已被证实[24]。

4.2 诊断标准

需同时满足以下三项：(1)与MCA相关的发作性症状影响两个或更多器官系统：皮肤(荨麻疹，血管性水肿，潮红)、胃肠道(恶心，呕吐，腹泻，腹部绞痛)、心血管(低血压性晕厥或接近晕厥，心动过速)、呼吸道(哮喘)、鼻和眼(结膜充血、瘙痒，鼻塞)；(2)使用抗肥大细胞介质药物治疗可以降低症状发作的频率、严重程度或缓解症状；(3)在症状发生后的4 h内，血清类胰蛋白酶水平≥120%基线水平+2 ng/ml(例如，从10 ng/mL增加到≥14 ng/mL或从30 ng/mL增加到≥38 ng/mL，健康成年人BST测定范围为0～11.4 ng/mL)，和/或其他肥大细胞相关生化指标的升高(除类胰蛋白酶外的其他标志物，推荐至少要有2种测定水平升高才具有诊断意义)，例如，组胺代谢物、PGD2或其代谢物和LTE4。目前，这些非类胰蛋白酶标志物的诊断阈值水平正在商定中。

5 MCAS的治疗

MCAS的治疗包含预防和积极治疗两个方面，常用的方法如下：

5.1 一般治疗

建议患者避免接触任何可能引起MCA的情况(如：食物、药物和吸入物)是相当重要的。此外，情绪应激是所有类型MCAS的主要激发物，因此需要使用药物或非药物手段进行适当的情绪管理[3]。

5.2 抗肥大细胞介质治疗

可以根据尿中肥大细胞介质标记物的种类来选择合适的抗介质治疗。当反复出现危及生命的症状时，建议MCAS患者终生接受预防性抗介质治疗(如组胺受体拮抗剂)，并推荐患者携带两个(或两个以上)肾上腺素自主注射器在紧急情况下使用[25]。常用的药物为组胺受体(H1、H2)拮抗剂，通常首选第二代抗组胺药物(如：氯雷他定、西替利嗪、非索非那定)[23]。也可以根据不同的症状选用不同的抗组胺药物，例如，具有抗嗜酸性粒细胞作用的抗组胺药物：酮替芬、卢帕他定；具有抗5-羟色胺作用的抗组胺药物：赛庚啶；具有联合抗组胺作用的三环抗抑郁药物：多塞平。白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特可用于有顽固性症状的患者，特别是肺部受累的患者(哮喘、喘息)[10]。一些前列腺素分泌过多导致难治性潮红和尿11β-PGF2α升高的患者，可能受益于乙酰水杨酸的治疗[26]。

5.3 肥大细胞稳定剂

色甘酸钠，主要减轻胃肠道症状，如腹胀和疼痛，它对瘙痒的有益作用可能是通过抑制C类周围感觉神经纤维实现的[27]。但其口服吸收率不到5%，并可导致约15%的患者发生严重腹泻，限制了其作为系统用药的效果[10]。

5.4 糖皮质激素

糖皮质激素对有严重难治症状的患者有很大的益处，但需要寻找能够维持症状控制的糖皮质激素的最低剂量[3]。

5.5 免疫疗法

原发性MCAS对昆虫毒变应原的长期耐受性降低，并在停止免疫抑制性治疗后会产生严重甚至致命的过敏反应，因此，对于原发性MCAS和毒液诱导(IgE介导)的过敏反应的患者，通常推荐昆虫毒液免疫疗法，但这种治疗可能有危及生命的副作用，必须在权衡个体患者的风险和获益后谨慎使用[28]。

5.6 肥大细胞减少性治疗

对于那些肿瘤性肥大细胞数量过多的患者(如侵袭性系统性肥大细胞增生症或肥大细胞白血病)，可以考虑肥大细胞减少性治疗。研究表明，在减少肿瘤性肥大细胞数量后，危及生命的MCAS事件的发生频率可能会大幅降低[29]。传统用来减少肿瘤性肥大细胞数量的药物 IFN-α和克拉屈滨可以控制肥大细胞增生症患者中肥大细胞的活化[3]。

5.7 分子靶向药物

伊马替尼和尼洛替尼等已被证实的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对野生型KIT有抑制作用，但对KITD816V突变缺乏抑制作用[30]。一类新的肥大细胞分子靶向药物是广泛作用的TKI，如米哚妥林和Avapritinib。米哚妥林不仅能抑制肥大细胞的增殖，还能抑制IgE介导(过敏原诱导)的肥大细胞活化[30]。一项纳入116例晚期SM患者的大样本研究显示，米哚妥林对患者的症状和生活质量有显著的临床益处，这可能与其抑制肿瘤性肥大细胞的增殖和释放介质有关[31]。最近，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)已批准米哚妥林(PKC412)用于治疗晚期SM。Avapritinib(BLU- 285)是一种强效、选择性的KIT D816V抑制剂，最近，研究人员报告了Avapritinib治疗晚期SM的2期临床试验结果，显示Avapritinib具有较高的临床、形态学和分子反应率，并且在晚期SM患者中普遍具有良好的耐受性[32]。

5.8 生物制剂

在MCAS患者中，肥大细胞的激活和随后化学介质的释放通常是由IgE介导的，因此，可以通过去除继发性MCAS患者中潜在的特异性IgE来达到治疗的目的，已有研究表明奥马珠单抗对原发性、继发性和特发性肥大细胞活化患者有益，并且可以增加患者对毒液免疫疗法的耐受性[33]。Ligelizumab和Mepolizumab可能也同样适用[10]。然而，使用奥马珠单抗后可以形成免疫复合物，导致严重的过敏反应，包括严重的“血清病样”反应。此外，其使用也可能会潜在地增加感染或肿瘤的风险[10]。

5.9 混合型MCAS治疗

在严重混合型MCAS(原发性+继发性MCAS)患者的治疗中，需要遵循个体化用药的原则，并可能要联合多种特定的治疗方法。例如，在晚期SM、有大量肿瘤性肥大细胞和有严重的IgE介导的过敏反应的患者中，可能需要联合使用分子靶向药物或克拉屈滨和奥马珠单抗来控制MCAS事件[25]。

综上所述，MCAS是一种由肥大细胞异常活化引起的多器官、系统疾病，以过敏或相关临床症状和体征为特征。目前，MCAS相关诊断标志物的诊断阈值水平尚未确立，为提高疾病诊断的准确性，还需要优化检测方案以利于临床诊治。此外，对于MCAS的最佳治疗方案也尚未建立共识，尚未对大规模人群进行不同的疗效评估，目前对治疗的描述大多数都是经验总结，迫切需要制定相关的共识或者指南指导治疗。