肠道促分泌药治疗慢性便秘的临床进展

姜 亚 林 琳

南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)消化科(210029)

慢性特发性便秘(chronic idiopathic constipation,CIC)是临床常见的消化道动力障碍性疾病，人群患病率高，病程长，复发率高，明显降低患者生活质量并导致心理障碍。功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准将便秘视为一种多症状性疾病，肠功能(运动、分泌、感觉功能)异常以及原发性和继发性排便功能紊乱均可导致便秘[1]。

近期发布的便秘诊治相关指南推荐采用经验性阶梯治疗[1]。初始治疗包括改善生活方式、增加膳食纤维摄入和使用经典泻药(纤维补充剂、润滑剂、渗透性和刺激性泻药)。纤维补充剂和渗透性泻药是有效的一线疗法。然而，20%～40%的便秘患者即使使用多种泻药仍无法有效改善便秘[2]。有研究者指出，仅不足半数便秘患者对药物疗效满意，可能是因为药物疗效有限，亦或是由于所用药物未能针对便秘潜在的病理生理学特点[3]。对于药物治疗效果不佳的患者，建议进一步行球囊逼出试验、肛门直肠测压、结肠转运等检查以明确便秘亚型(排便障碍型、慢传输型和正常传输型)，再予针对性(个体化)治疗。慢传输型便秘的发病与肠神经损伤、肠道运动障碍、传输时间延长有关，使用药物促进肠蠕动是缓解症状的关键；排便障碍型便秘的主要病理生理学机制为盆底肌功能不协调、排便推进力不足，生物反馈治疗效果更佳。近年来，新型便秘药物的研发给便秘患者带来了希望。针对慢传输型便秘和正常传输型便秘，刺激性泻药(或刺激性与渗透性泻药组合，特别是在短期内)、促动力药(如普芦卡必利)、促分泌药(如鲁比前列酮、利那洛肽)可使患者有更大获益。本文就肠道促分泌药治疗慢性便秘的临床价值和进展作一综述。

一、肠道促分泌药的药理学机制

CIC和便秘型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with constipation,IBS-C)虽为不同类疾病，但其病理生理学机制具有共同点。研究发现离子通道异常影响肠道分泌、吸收、运动和感觉功能，可能导致便秘和IBS，因此可作为药物治疗靶点[4-5]。肠道中存在不同的氯离子通道，起有液体转运、平滑肌细胞去极化、神经递质突触后传递、维持pH和细胞内液体等关键作用[6]。现已证实两种特异性氯离子通道——氯离子通道蛋白2(chloride channel 2,ClC-2)和囊性纤维化跨膜转导调控因子(cystic fibrosis transmembrane con-ductance regulator,CFTR)可作为便秘治疗靶点[4,7]。氯离子通道的开放使肠腔内液体增加，可疏松粪便、扩张肠腔、促进肠蠕动、加快小肠和结肠运输，从而增加排便次数。

氯离子通道激动剂的代表药物为鲁比前列酮，其为双环脂肪酸类前列腺素E衍生物，可选择性活化肠上皮细胞顶膜的ClC-2，使氯离子、钠离子和水分子进入肠腔，增加肠液分泌、加快肠道运输、软化粪便、增加排便频率[8]，且不影响电解质平衡。然而，目前对鲁比前列酮的作用机制仍有争议。有研究显示，鲁比前列酮可同时激活ClC-2和CFTR，且ClC-2活化所需的有效浓度更低[9]；另有证据表明鲁比前列酮主要通过与肠上皮细胞基底外侧前列腺素受体EP431结合而激活CFTR[10]，引起肠腔内液体增加。因此，鲁比前列酮发挥作用的具体分子机制还有待进一步研究。

用于治疗便秘的肠道促分泌药还包括鸟苷酸环化酶-C(guanylate cyclase-C,GC-C)激动剂，代表药物为利那洛肽。该药是由14个氨基酸组成的多肽，可模拟内源性鸟苷素和尿鸟苷素，激活肠上皮细胞表面的GC-C受体。GC-C在小肠和结肠呈高水平表达，胃部表达水平较低。其受体被激活后，三磷酸鸟苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP)，激活CFTR，刺激氯化物、碳酸氢盐分泌至肠腔内，加快肠蠕动、软化粪便、增加排便频率[11-12]。此外，利那洛肽还可通过cGMP信号通路降低结直肠传入神经元的机械敏感性以及肠道痛觉末梢神经敏感性，从而减轻内脏疼痛[13]。

普卡那肽(plecanatide)系模拟肠道中GC-C受体的内源性激动剂，药理学机制类似于利那洛肽。现已开展普卡那肽治疗CIC和炎症性肠病的Ⅱ/Ⅲ期临床试验[12]。

二、肠道促分泌药的疗效和安全性

1.鲁比前列酮：鲁比前列酮可显著增加CIC患者的自发性排便(spontaneous bowel movement,SBM)次数，改善粪便性状，减少排便费力、腹胀和整体症状[14-15]。多项研究证实了其治疗CIC的有效性和安全性。Johanson等[15]为期4周的多中心随机双盲安慰剂对照试验表明，初次服用鲁比前列酮(24 μg，2次/d) 24 h和48 h内出现SBM的比例分别为56.7%和80%，排便频率和其他便秘症状在短期内得到明显改善。Barish等[14]的随机对照试验亦得出类似结果。

Lembo等[16]的多中心开放标记试验纳入248例CIC患者，旨在评估鲁比前列酮的长期安全性和有效性。患者按需服用鲁比前列酮(24 μg，2次/d) 48周，根据疗效酌情减量，试验全程平均药物剂量为40.8 μg/d。与基线资料相比，CIC患者在48周随访期内的便秘严重程度和腹胀、腹部不适均明显改善。鲁比前列酮还能改善由阿片类药物引发的便秘。动物实验显示，其可逆转吗啡对肠道分泌和运动功能的抑制作用，增加粪便含水量和排便量[9]。

此外，鲁比前列酮还可用于治疗IBS-C。为期12周的Ⅲ期临床试验结果支持鲁比前列酮(8 μg，2次/d)在缓解IBS-C整体症状方面疗效显著[17]。另有为期9～13个月的临床试验证实了鲁比前列酮在IBS-C患者中的长期安全性和耐受性[18]，但尚无证据表明其可减轻疼痛症状。因此，鲁比前列酮可用于改善腹痛较轻的IBS-C患者的便秘症状。

鲁比前列酮具有高亲脂性，口服生物利用度低，因此全身不良反应较少。常见的剂量依赖性不良反应包括恶心、头痛和腹泻。在一项多中心随机对照试验中，其主要不良反应为恶心(31.7%)和头痛(11.7%)[15]；长期用药(1年)的常见不良反应为恶心(19.8%)、腹泻 (9.7%)、腹胀(6.9%)、头痛(6.9%)和腹痛(5.2%)[16]。由于存在增加流产风险的证据，鲁比前列酮禁用于妊娠期女性[19]。

2.利那洛肽：研究表明，利那洛肽在减少便秘治疗失败和增加完全SBM(complete SBM,CSBM)方面显著优于安慰剂，可改善粪便性状、排便费力、腹痛不适、腹胀以及整体症状，提高患者生活质量[19]。已有多项大型临床试验对利那洛肽进行评估，包括CIC(145 μg/d)和IBS-C(290 μg/d)，结果显示其表现出显著临床疗效，包括改善各种便秘症状以及腹痛不适和腹胀[20-21]，长程治疗(6个月)可维持疗效[22]。

Johnston等[23]的研究纳入42例CIC患者，评估了不同剂量利那洛肽(100、300、1 000 μg/d，2周)的疗效，结果显示其疗效呈剂量依赖性，可显著增加CSBM、改善粪便性状、缓解排便费力和其他便秘症状。Rao等[24]开展的临床试验共招募800例IBS-C患者，予服用利那洛肽290 μg/d，疗程12周，继以4周随机停药期，结果显示利那洛肽组33.6%的患者达到美国食品药品监督管理局(FDA)治疗终点，显著高于安慰剂组的21.0%，腹痛和其他IBS-C相关症状显著改善；持续服药可维持临床疗效，停药者症状虽有反复，但未较基线加重。近期国内学者开展的一项全球多中心Ⅲ期临床试验结果表明，IBS-C患者服用利那洛肽290 μg/d治疗12周，与安慰剂治疗相比，患者的排便频率、粪便性状、排便费力、腹痛不适、腹胀和整体症状均显著改善；腹泻为主要不良事件，但多可耐受，仅0.7%的患者因此终止治疗[25]。

药代动力学研究显示，利那洛肽的口服生物利用度相当低(0.1%)，主要在肠腔局部发挥作用，治疗剂量时体循环中检测不到，不良反应较少。评估该药疗效和安全性的多中心Ⅲ期临床试验结果显示，1 276例CIC患者服用利那洛肽(145 μg/d或290 μg/d) 12周，最显著的不良事件为腹泻，通常在疗程前2周内出现，但患者耐受性较好；其他不良事件包括胃肠胀气和腹痛，但仅腹泻发生率与安慰剂组相比差异显著[26]。值得注意的是，利那洛肽不能用于18岁以下的患者，且属于妊娠C级药物[27]，妊娠期女性慎用。

3.普卡那肽：动物实验表明，药理学机制类似于利那洛肽的普卡那肽也可降低内脏敏感性，发挥镇痛作用[28]。针对IBS-C患者的Ⅲ期临床试验显示，普卡那肽组(3 mg/d或6 mg/d，12周)排便频率、粪便性状和腹痛改善率均优于安慰剂组且耐受性良好[29]。常见不良反应为腹泻，但发生率在普卡那肽组与安慰剂组间无明显差异。

三、肠道促分泌药的临床适应证

目前，鲁比前列酮在美国和欧盟被批准使用，推荐用于男性和女性CIC患者，使用剂量为24 μg每日2次，可增加CSBM，减少排便费力，改善粪便性状[10]。鲁比前列酮用于治疗IBS-C仅在美国被批准，口服8 μg每日2次可缓解IBS-C临床症状[17]，适用于便秘症状较重而腹痛症状相对较轻的患者。目前，鲁比前列酮在中国尚未应用于临床。

在美国，利那洛肽被批准用于治疗CIC和IBS-C，推荐剂量为IBS-C 290 μg/d，CIC 145 μg/d[30]。根据最近临床前研究结果，可将治疗范围扩大至术后肠梗阻和阿片类药物引发的便秘[10]。由于腹泻发生率与药物剂量相关，美国已开发并销售低剂量利那洛肽(72 μg/片)。在欧盟，利那洛肽仅被许可用于治疗IBS-C，推荐剂量为290 μg/d[1]。2019年，利那洛肽在中国上市，用于治疗IBS-C，剂量为290 μg/d。

另一GC-C激动剂普卡那肽与利那洛肽的疗效和安全性相似，2017年被FDA批准用于治疗CIC和IBS-C[1,31]。

四、肠道促分泌药的临床应用现状

新型肠道促分泌药价格较高，更适用于经常规泻药治疗无效的难治性CIC，暂不推荐用于单纯排便障碍型便秘[3]。尽管新型药物不断问世，但许多积极治疗的便秘患者仍无明显获益。与安慰剂相比，鲁比前列酮和利那洛肽治疗失败率低，但单独评价肠道促分泌药是否优于传统泻药的研究证据尚少，其临床优势有待进一步验证。

促分泌药的使用与腹痛、腹泻和胃肠胀气无改善或可能增加有关[32]，但少有研究探讨此类药物对肠道转运的影响，以及增加肠道转运是否对药物不良事件如腹泻有直接影响。

治疗CIC的客观成功率和患者主观满意度均较低，因此有必要制订便秘疗效不佳的判定标准。最近的国际专家共识提出了一系列指标以定义“慢性便秘治疗失败”[33]，可用于便秘药物疗效评估，或作为便秘药物临床试验的标准化工具。评判指标包括：①排便次数不满意或<3次/周；②多数时间排便费力或排便费力加重；③粪便性状无改善，Bristol分型为3型或更干的粪便；④其他便秘症状无明显缓解；⑤尽管疗效尚可，但患者对药物治疗不耐受。

对于难治性CIC，首先应重新评估以明确便秘亚型。如为排便障碍型，应尽早予生物反馈治疗。肠道促分泌药鲁比前列酮和利那洛肽的药理学机制不同于泻药和促动力药，因此与其他药物(如刺激性泻药或普芦卡必利)联用可能有助于改善难治性CIC(除排便障碍型)患者的症状[34]。不同药物组合的适用性和疗效有待临床试验探索和验证。

五、目前临床研究的局限性和展望

目前，肠道促分泌药临床研究的观察终点存在显著异质性，从而可能影响汇总分析的准确性，亟需制订统一的观察终点指标。相关临床试验纳入的CIC患者多为女性，有必要开展针对男性患者的临床试验。

现有研究显示，肠道促分泌药在CIC和IBS-C的治疗中居重要地位。作为一类新型便秘药物，其不仅能显著改善排便频率和粪便性状，还能缓解腹部不适症状，达到一药双效的目的。同时，肠道促分泌药的临床应用安全性高，不良反应轻，耐受性良好。然而，由于缺少头对头比较研究，肠道促分泌药在众多便秘药物中的确切地位仍不明确，安慰剂对照试验难以明确其是否能成为CIC的一线治疗药物。因此，需将该类药物与疗效可靠的泻药如聚乙二醇等进行头对头比较研究，以获得更可信的结果，并进一步探索肠道促分泌药对正常运输型和慢传输型便秘治疗效果的差异。