幽门螺杆菌阴性的消化性溃疡

2020-12-29王玉婷

胃肠病学 2020年3期

王玉婷陆红

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所(200001)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染是大部分消化性溃疡[90%～95%的十二指肠溃疡(DU)和70%～90%的胃溃疡(GU)]形成的主要病因[1]。目前根除Hp仍是消化性溃疡尤其是DU的主要治疗方法。近年随着经济卫生条件的改善和Hp感染的广泛治疗，Hp阴性消化性溃疡的发生率不断增加[2-3]。由于缺乏对该疾病的认识，临床上尚未形成完善的管理策略，本文就Hp阴性消化性溃疡的诊断、临床特征和致病机制作一综述。

一、Hp阴性消化性溃疡的诊断

Hp检测方法多样且各有利弊，如样本来源于活检组织的检测方法可能因胃内Hp灶性分布引起的抽样误差而导致假阴性，且对上消化道出血患者的敏感性会降低[4]；基于尿素酶的检测方法可能因质子泵抑制剂(PPI)和H2受体拮抗剂(H2RA)的使用而呈假阴性；非侵入性检测的“金标准”——呼气试验亦会导致假阴性结果[5]。因此，临床上作出Hp阴性的诊断时，应根据各检测方法的原理和特点而综合运用，同时避免相关药物的使用干扰结果判断。

据统计，在发达国家有22.3%～38.8%的人群使用非甾体消炎药(NSAID)[6]。除Hp感染外，NSAID、乙酰水杨酸(ASA)和新型抗凝药物的使用已成为引起溃疡的重要危险因素之一[7]。因此，对Hp阴性溃疡的病因诊断有必要排查黏膜损伤药物。其他可能损伤胃十二指肠黏膜的药物包括补铁剂、二磷酸盐、秋水仙素等；同时，患者在不自知的情况下使用了NSAID，如一些非处方药和中草药可能含有水杨酸盐[8]。

Pietroiusti等[9]的研究采用尿素酶试验和组织学方法诊断Hp阴性十二指肠溃疡，发现6.9%的患者十二指肠黏膜组织Hp培养阳性，且根除治疗对这类患者有效。说明Hp在胃中消失但孤立定植于十二指肠。目前这种现象尚未能得到深入解释，明确诊断需取十二指肠组织检测Hp，但检测方法有限，组织培养或免疫组化等方法存在假阳性可能。

二、Hp阴性消化性溃疡的临床特征

1.好发人群：与Hp阳性消化性溃疡相比，Hp阴性患者存在基础疾病(包括近期手术史、脓毒血症等)的概率更高，合并心血管或呼吸系统等慢性疾病的概率更高[10-11]，包括哮喘在内的一些常见疾病与Hp阴性十二指肠溃疡存在相关性。非Hp非NSAID相关溃疡在老龄患者中的发生率更高[3]。日本一项多中心前瞻性研究[11]使用多因素回归分析显示，年龄与Hp阴性消化性溃疡无关，伴有多种基础疾病是其危险因素。一方面，老年人胃黏膜黏液、碳酸氢盐、前列腺素等生成减少，一氧化氮合酶活性降低[12]，年龄增长导致的黏膜防御功能受损可能会增加消化性溃疡的发生率；另一方面，老龄患者合并基础疾病的概率高，而合并基础疾病是Hp阴性溃疡的相关因素，年龄可能是一项混杂因素。

2.临床表现：胃镜下，Hp阴性溃疡在形态和位置上无明显特异性，GU多发生于胃窦，DU则多发生于十二指肠球部[13]，且常为多发性溃疡或形状不规则的溃疡。但这类溃疡尤其是非Hp非NSAID相关溃疡更容易并发出血。一项多中心病例对照研究[10]发现，消化性溃疡出血组的Hp阳性率显著低于未出血组(61.2%对87.9%)。特发性溃疡发生出血并发症的比例可达10%～15%[11]，且程度更严重(血红蛋白水平低于100 g/L的患者比例更高)[14]，因此其直接医疗费用显著高于Hp和(或)NSAID相关溃疡[15]。

3.治疗和预后：Hp阴性溃疡尤其是特发性溃疡具有难治性的特点，目前缺乏明确的治疗策略。特发性溃疡愈合率明显低于Hp和(或)NSAID相关溃疡患者[16]。一项随访2年的研究[17]表明，对于Hp阴性的溃疡患者，经验性Hp根除治疗的疗效较差，临床结局不佳。故盲目的根除治疗难以使Hp阴性的溃疡患者获益。

抑酸药是治疗溃疡的常用药物，与安慰剂或无预防措施相比，PPI和(或)H2RA能减少胃肠道出血的发生(RR=0.60，95% CI:0.47～0.77)[18]。对于有必要使用NSAID且有溃疡病史的患者，美国胃肠病协会指南推荐长期使用PPI[19]。近期一项双盲随机对照试验[20]表明，长期应用抑酸剂(兰索拉唑30 mg qd或法莫替丁40 mg qd持续24个月)能将特发性溃疡出血复发率降低4.6～30倍。但也有研究发现，PPI或H2RA并不能降低Hp阴性溃疡出血者再次出血的风险和死亡率[21]；在抑酸的情况下，特发性溃疡一年内的出血复发率达13.4%[22]。不同的研究结果可能由于临床试验与真实医疗实践中的抑酸策略存在差异所致，在后者的治疗方案中，溃疡愈合后由主管医师自行决定给予的预防性抑酸药物和用法。

Yoon等[23]的研究使用Cox比例风险模型评估后发现特发性溃疡是消化性溃疡复发的独立危险因素，Hp阳性溃疡、NSAID相关溃疡、特发性溃疡的五年累计复发率分别为3.8%、10.9%、24.3%。一项随访7年的前瞻性队列研究[24]发现，特发性溃疡较Hp相关溃疡的再出血率更高；且死亡率亦更高[21]。

三、致病机制

除NSAID外，其他可能引起溃疡的原因包括微生物感染(如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、海尔曼螺杆菌)、肿瘤、Crohn病、嗜酸性胃肠炎、罕见的良性疾病(如胃泌素瘤、系统性肥大细胞增多症)等[25]。此外，创伤、感染等引起的应激可能是Hp阴性溃疡的重要诱因之一，Kanno等[26]的研究发现，日本大地震后，特发性溃疡的比例从13%升至24%(已排除因灾难致严重创伤所致并发症的病例)。

目前广泛认为消化道溃疡是由侵害因素(胃酸、胃蛋白酶和其他有毒物质)与黏膜保护因素(表皮生长因子、碳酸氢盐屏障、血液循环和黏液等)之间的失衡造成。部分Hp阴性的DU患者进餐刺激的胃泌素水平高于Hp阳性者[27]，可能引起胃酸分泌增多而使侵害因素加强。门静脉高压可能与溃疡的发生有关，可能是由于内脏淤血破坏了消化道黏膜血供导致的黏膜修复等防御机制受损所致[28]。黏蛋白(MUC)是在胃或肠腔与表面上皮之间形成物理、化学和免疫屏障的黏液的主要成分[29-30]。有研究发现Hp阴性GU患者胃小凹和腺体中MUC1显著增加而MUC17减少[31]。总之，Hp阴性溃疡中保护因素相关的研究较为缺乏。