中重度宫腔粘连病因及治疗研究进展

关艳杰

天津和平新世纪妇儿医院(天津300041)

宫腔粘连(Intrauterine adhesion,IUA)指各种因素导致子宫内膜基底层受到损伤，引起宫腔部分或全部堵塞所致的一系列综合征，其主要表现为月经量稀少、下腹痛、继发闭经、不孕及复发性流产等一系列症状，对女性生殖功能影响严重。目前女性不孕症在人群中发病率为9%～18%，据WHO预测该疾病将成为第三大疾病，仅次于肿瘤和心血管疾病[1]。Evans等[2]研究发现它是继发不孕常见病因之一，占疾病病因学的约8%。目前国内一些学者研究方向集中在宫腔粘连病因中的高危因素、临床治疗学的手术及药物上，而中重度宫腔粘连患者治疗效果较差，重度宫腔粘连治疗后再复发率高达20%～60%。针对该病的组织学、分子学研究较少，本文查阅国内外相关文献，对宫腔粘连的病因及治疗研究进展做以综述，以期从分子学及组织学角度上对中重度宫腔粘连的治疗开拓新思路。

1 IUA病因

1.1 临床病因 目前普遍认为宫腔粘连的使动因素是子宫内膜基底层完整性被机械性损伤破坏。目前可查阅资料表明妊娠期宫腔内操作造成的创伤是主要病因。Schenker等[3]回顾性分析了1856例宫腔粘连患者，发现妊娠期刮宫约占90%，其中66.5%为人工流产刮宫后，21.5%为产后刮宫后，2%发生于剖宫产术后，0.6%发生于葡萄胎清宫术后。但中重度宫腔粘连病例95%均存在妊娠期宫腔内操作。对非妊娠期宫腔内的操作造成创伤也可导致宫腔粘连[4]。宫腔粘连其他高危因素有生殖系统感染、先天性子宫畸形等[5]。亦有学者推测遗传易感因素也可能是发病原因之一[6]。

1.2 组织学病因 妊娠期宫腔操作作为宫腔粘连主要因素，其原因可能是术后机体处于低雌激素水平，而子宫内膜的再生依赖于雌激素水平的高低，从而子宫内膜因低雌激素水平而使修复延迟。同时术前孕激素水平较高，使宫体变软，子宫内血管增生丰富，高孕激素水平的妊娠子宫极易受到损伤。此时任何宫腔内操作都会使子宫内膜的基底层受到损伤较非妊娠期增大，尤其是刮宫术[6]。子宫内膜再生及修复与内膜干细胞密切相关。刮宫后完全缺乏或仅残留少量正常内膜组织，内膜萎缩、稀薄的状态，细胞数目减少或功能受损，腺体缺乏活性，支持再生的间质内缺乏血管，局部的缺血低氧微环境，使子宫内膜无法完全再生，而局部纤维细胞活性增强，促使大量纤维蛋白原聚集于损伤部位，导致过度增生纤维组织取代子宫内膜，同时细胞外基质重塑及纤维化，最终宫腔粘连发生[7-8]。

1.3 分子学病因 创伤和感染是造成宫腔粘连的明确诱因，但深层次分子机制阐述内容较少，目前考虑与以下分子学结构或因子作用有关。

1.3.1 转化生长因子(Transforming growth factor-1，TGF-β1)：TGF-β1是一种纤维源性细胞因子，转化生长因子在基质细胞中在向肌成纤维细胞的转化中起着关键调控作用[8]。它与细胞膜上的I型及II型受体结合后形成复合物，与一般信号传导机制相同，受体复合物触发信号越过细胞膜向细胞内传导。其生物学效应为促进纤溶酶原活化因子与基质金属蛋白酶组织抑制因子合成，抑制细胞外基质合成并促使其沉积[9]。有研究发现，转化生长因子生理作用是使成纤维细胞和炎性细胞趋化，从而纤连蛋白及胶原蛋白合成均增加，细胞外基质异常沉积，组织内纤维结缔组织增加，最终导致内膜纤维化形成[10]。推测中重度宫腔粘连患者粘连组织中转化生长因子通路过度增强，导致宫腔粘连严重。

1.3.2 细胞外基质降解相关因子金属蛋白酶9(Matrix metalloproteinases 9,MMP-9)：MMP-9是降解相关因子金属蛋白酶家族中强大胶原蛋白水解活性作用的成员之一，其生理作用是通过水解细胞外基质中胶原蛋白，降低组织纤维化程度。有研究对中重度宫腔粘连组织中蛋白酶活性分析发现：宫腔粘连组织中纤维化程度与降解相关因子金属蛋白酶9呈负相关[11]。宫腔粘连局部纤维化组织成分分析中，提示大量的细胞外基质成分如胶原蛋白、纤维连接蛋白、层黏连蛋白等，在各种理化因素及感染等刺激下所形成复合物可抑制降解相关因子金属蛋白酶9活性，蛋白酶水解过程受阻，从而抑制基质降解，最终导致内膜纤维化形成[12]，表现为中重度宫腔粘连。

1.3.3 解聚素金属蛋白酶(ADAMs)：解聚素金属蛋白酶家族成员目前研究较多的是解聚素金属蛋白酶-l5和解聚素金属蛋白酶-l7。解聚素金属蛋白酶-15可增强纤维蛋白与炎症细胞及血小板的粘附并阻碍纤维蛋白水解，解聚素金属蛋白酶-l7能够增加细胞因子及白细胞介素-6及细胞增殖因子-1的释放，促进纤维蛋白沉积[13]。创伤、感染等因素刺激下所形成复合物可增加局部解聚素金属蛋白酶-l5和解聚素金属蛋白酶-l7的含量，导致内膜纤维化形成，表现为中重度宫腔粘连[14]。

1.3.4 金属蛋白酶组织抑制分子(Tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMP)：其生理作用能够减弱蛋白酶水解活性，使纤维组织水解过程受阻，间接地促进组织发生纤维化[15]。相关的粘连组织中蛋白酶活性研究分析提示：宫腔粘连组织中纤维化程度与解聚素金属蛋白酶-l5、解聚素金属蛋白酶-l7、金属蛋白酶组织抑制分子呈正相关[12]。

1.3.5 叉头框F2(FoxF2)：叉头框F2是叉头框家族成员，它具有转录调节因子生物活性，在组织纤维化形成过程中，可增强成纤维细胞分泌功能，调控细胞外基质水解吸收的环节，一般表现为抑制水解吸收。已有离体研究证实：中重度宫腔粘连患者宫腔粘连组织中叉头框F2的mRNA表达量显著升高[12，16]。高表达叉头框F2能够影响蛋白酶活性及加强转化生长因子-β1通路功能，能够增加抑制分子表达，从而使水解蛋白酶生物活性降低，阻碍水解吸收新形成的纤维组织，导致中重度宫腔粘连发生。

1.3.6 赖氨酰氧化酶(Lysyl oxidase，LOX)：赖氨酰氧化酶生理作用是通过氧化脱氨基作用改变分子结构，使胶原纤维与弹性纤维相互交联形成纤维结缔组织[17]。赖氨酰氧化酶活性改变相应的改变细胞外基质蛋白降解能力，使结缔组织纤维化。赖氨酰氧化酶活性与蛋白降解能力呈现负相关性，即活性升高可降低降解能力，而活性降低升高降解能力。相关研究表明，抑制赖氨酰氧化酶活性后细胞外基质交联强度就会下降[18]。其原理描述为胶原蛋白合成过程中，在细胞内形成前体转移至细胞外，在细胞外基质中各种酶及LOX催化下形成纤维胶原，从而形成纤维结缔组织。赖氨酰氧化酶1(LOXL1)在胶原形成中起到极其重要的作用[19]。有研究发现，如去除赖氨酰氧化酶1可抑制成纤维细胞分化，使组织纤维化程度降低[20]。亦有研究表明，中重度宫腔粘连患者子宫内膜中赖氨酰氧化酶1表达增加，子宫内膜纤维化程度相应增加，呈现正相关性[21]。关于赖氨酰氧化酶2(LOXL2)，蒋沫怡等曾报道采用免疫组织化学法检测赖氨酰氧化酶及赖氨酰氧化酶2在中重度宫腔粘连子宫内膜中表达增加，认为赖氨酰氧化酶2与宫腔粘连形成相关[22]。

1.3.7 内皮生长因子-1(IGF-1)：炎性细胞分泌的单链多肽，其结构与胰岛素相似，生物学效应为调节生长激素活性，促进生长发育，途径形式为自分泌及旁分泌，分泌量增多时细胞增生加快。研究推测：内皮生长因子-1在上皮细胞聚集，分泌增多，活性增强，纤维蛋白大量合成，水解减弱，内膜持续增生；IGF-1诱导炎性细胞出现病理改变，形成大量复合物，从而使细胞膜结构改变[23]。有研究结果分析，监测宫腔粘连患者内皮生长因子-1含量，中重度粘连组内皮生长因子-1含量明显高于轻度粘连组。由此推断内皮生长因子-1共同参与了中重度宫腔粘连形成[24]。

2 IUA治疗目前宫腔镜下宫腔粘连分解手术被认为是宫腔粘连治疗的标准术式，理想的宫腔镜手术是术后预防再粘连的基础[25]，但术后后继治疗，预防复发及子宫内膜修复亦是研究热点。

2.1 药物治疗

2.1.1 雌激素：雌激素已被临床广泛应用于预防宫腔粘连术后复发。雌激素可加速宫腔镜术后创面裸露区上皮化，可使创面内膜加快增生，修复愈合减少预防再粘连形成[26]。雌激素药物作用机制主要是通过对转化生长因子-β1、降解相关因子金属蛋白酶-9产生反向调节作用来实现的[27]。但有研究显示高于生理剂量雌激素可能会促进粘连和纤维化细胞因子释放，从而促进子宫内膜纤维化，加剧宫腔粘连形成[28]。也有研究显示在手术前给予雌激素，可以使内膜细胞增生，转化生长因子-β1局部含量减少和降解相关因子金属蛋白酶-9局部含量增加，从而减轻宫腔粘连复发[27]。中西医结合方法治疗中重度宫腔粘连的研究显示取得较好疗效，推测与一些中药的类雌激素作用有关[29]。

2.1.2 血管扩张剂：低剂量阿司匹林、硝酸甘油、枸橼酸西地那非 等药物作用主要是通过促进内膜腺上皮生长，同时改善血流灌注，增加内皮生长因子-1，共同促进子宫内膜增生修复。国外相关研究显示，应用血管扩张剂，可增加 A 型内膜形成，降低宫腔镜术后再次宫腔粘连率，理论上可以提高妊娠率[30]。进一步研究表明，阿司匹林作用效果与剂量无明显关系，小剂量阿司匹林即可达到预定效果[31]。国内的一些研究表明中西医结合方法对部分中重度宫腔粘连女性治疗有效，原因考虑为某些中药有促进并改善局部血流[32]。

2.1.3 孕激素及维生素E：有研究报道，孕激素及维生素E能提高薄型子宫内膜患者的妊娠率，治疗中重度宫腔粘连有效。其药物作用机制主要通过减少转化生长因子-β1形成，加强降解相关因子金属蛋白酶-9活性，产生逆调节作用来，减少粘连复发[33]。

2.2 干细胞治疗 干细胞具有极强的自我更新能力，并具备多向分化潜能的一类细胞总称。目前促进内膜再生的研究主要集中在人子宫内膜干细胞、胚胎干细胞、骨髓干细胞及多功能干细胞上。干细胞治疗宫腔粘连目前尚处于研究的起步阶段，但一经发现就表现出重大的临床意义，其精深的研究前景成为目前细胞治疗的热点，同时为重度宫腔粘连患者治疗带来新的方向和成为可选用的治疗方法之一。但其应用过程中存在一些不容忽视的问题，比如细胞的来源存在伦理争议；比如提高干细胞移植成活率；比如优化定向诱导分化；比如干细胞及衍生物中未分化细胞有向肿瘤细胞分化的潜能；比如数量少不能满足治疗需求，比如效率差、治疗费用高等问题。干细胞治疗的可能性、有效性及应用方法问题需要大量的临床研究分析讨论来验证。

2.2.1 人子宫内膜干细胞(Human endometrialstem cells,hEDSCs)：生理上，子宫内膜表现为周期性及高度的增殖活性和自我更新修复能力，因此提示子宫内膜中可能存在内膜干细胞。多项研究结果已证实并成功分离、培养出子宫内膜干细胞[34]。Singh等[35]对6例宫腔镜诊断宫腔粘连Ⅲ～Ⅳ级治疗失败患者应用自体干细胞移植，有5例患者恢复月经。2011年Nagori等应用自体内膜干细胞成功治疗 1 例重度宫腔粘连患者，治疗6个月后内膜厚度增加，并通过辅助生殖技术实现妊娠[36]。Tan等[37]采用自体经血干细胞治疗中重度宫腔粘连患者，其中1名患者自然妊娠，2名患者经辅助生殖技术成功妊娠。

2.2.2 胚胎干细胞(Embryonic stem cells,ESC)：来自胚胎的干细胞在再生医学领域应用上有广阔前景，它具有向各种组织和器官分化的能力。利用胚胎干细胞在体外分化成子宫内膜样细胞，将移植分化的内膜样细胞植入大鼠体内(其进行预处理：子宫角部重度损伤)，成功修复大鼠子宫内膜结构，回复子宫相应生理功能[38]。

2.2.3 骨髓干细胞(Bone mesenchymal stem cells，BMSCs)：其具备分化及增殖修复促进子宫内膜再生功能。Cervelloi等报道骨髓移植后女性子内膜中有10%的血管内皮细胞为骨髓供者来源 ，提示骨髓干细胞是诱导子宫内膜细胞再生，但仅为有限来源[39]。Du等[40]研究报道，在雌鼠体内骨髓干细胞(雄鼠来源)能分化形成子宫内膜上皮，提示骨髓干细胞的移植在宫腔粘连内膜修复中可作为子宫外干细胞补充来源，使子宫内膜重建。

2.2.4 多功能干细胞(Induced pluripotent stem cells,IPS)：其原理可能为在细胞转录因子介导下使子宫内膜细胞逆行转变为多功能干细胞，实现其部分功能。IPS与胚胎干细胞转化过程大致类似，具有多向分化及极强的自我更新能力。多功能干细胞取自于患者自身的特定细胞，利用基因工程方法重新编程获得多功能干细胞，转换为定向内膜样细胞，用于患者子宫内膜修复治疗。

2.3 组织工程学生物材料 组织工程学生物材料[细胞外基质(ECM)]目前用于组织即器官再生和修复方面，临床治疗效果较为肯定的是在整形外科领域：皮肤再造、腹壁缺损、口腔重建、乳腺整形等。来源于哺乳动物组织工程学生物材料的支架其为子宫内膜再生修复提供了一种新的选择，在中重度宫腔粘连患者治疗中前景广阔[41]。

2.3.1 羊膜：由滋养细胞分化而来，表面光滑有一定的弹性和韧性，无血管、神经和淋巴管，半透明状。目前临床研究中应用的两种类型预防宫腔粘连：新鲜羊膜和冻干羊膜。Gan等研究显示：重度宫腔粘连患者术后使用冻干羊膜，有效减少宫腔再次粘连形成[42]，未见妊娠相关研究。Amer等研究表明重度宫腔粘连的患者术后将球囊作为支架，将新鲜羊膜或冻干羊膜移植入宫腔，可预防再次宫腔粘连发生，促进子宫内膜再生，且新鲜羊膜比冻干羊膜效果好。

2.3.2 膀胱黏膜层基底膜(UBM)：它是一种衍生细胞外基质生物材料，其保留了完整的基底膜，而这正是内膜实现自我功能性修复的基础。膀胱黏膜层基底膜免疫原性接近天然豁免，耐受感染，有很高的生物活性和组织再生诱导能力。它被吸收过程中可以促进自我细胞增殖、再生，新鲜的有活力的具备自我修复功能的细胞和组织取代手术后创伤后待修复的组织，使器官组织细胞功能性得以修复，实现结构及功能的重建。有研究报道碱性成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子在组织细胞受损时能够趋化多种细胞迁移，并促进细胞增殖，能诱导新生血管形成并促进内膜功能性修复[42]。而膀胱黏膜层基底膜也正是通过释放此类信号分子来实现自我调控，修复内膜。

3结 语目前，宫腔粘连贯穿于计划生育、妇科、产科和生殖等所有妇产科亚学科，对女性健康有巨大影响。但其病因不明，治疗方式目前为多种方法综合治疗，宫腔镜下手术结合多种预防复发性粘连措施取得一定效果，但存在不足，中重度宫腔粘连患者复发率仍较高，成为妇产科同仁的关注热点。相信随着组织学及分子学研究进展，终会找到治疗的最佳方式，给女性健康带来福音。