结核病患者422例耐药情况调查研究*

李晓晓,梁亚萍,赵 涛,毕育学

1.陕西省结核病防治院(陕西省第五人民医院)(西安710100)； 2.西安交通大学医学部公共卫生学院(西安710061)

结核病(Tuberculosis,TB)是长期严重危害人类健康的慢性传染病，是我国重点控制的重大疾病之一，也是全球广泛关注的公共卫生问题。20世纪90年代以来，全球结核病疫情回升，耐多药结核病的出现及流行已明显影响到结核病控制进程。2018年WHO全球结核病报告显示[1]，2017年全世界有1000万人患上了结核病，其中有55.8万人为耐多药和耐利福平的结核病。作为世界第二大结核病高负担国家，2017年中国约有88.9万结核病例，其中耐多药和耐利福平病例约7.3万例。开展结核病耐药监测，一方面可以获得耐药结核病的流行情况、为制定治疗方案提供参考，另一方面，为制定科学的结核病控制规划提供依据。本文通过回顾陕西省结核病防治院2019年1-8月开展的耐药监测数据，分析本地区结核病耐药现状及临床特点。

对象与方法

1 研究对象 收集2019年1-8月在陕西省结核病防治院收治的痰结核菌培养阳性并同时接受一二线药敏检查的422例患者为研究对象。其中男284例，女138例。年龄13～91岁，平均(39.29±17.33)岁。初治患者345例，复治患者77例。根据年龄将所有患者分为三组，其中青年组(13～39岁)231例；中年组(40～59岁)120例；老年组(60～91岁)71例。

2 仪器与试剂 美国BD公司生产的BACTEC MGIT 960 system全自动分枝杆菌快速培养鉴定药敏仪及其配套试剂(包括MGIT培养管、MGIT OADC营养添加剂、PANTA杂菌抑制剂)、珠海贝索(BASO)公司提供的含药罗氏培养基。

3 实验方法 采用绝对浓度法对四种一线抗结核药物[异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(SM) 、乙胺丁醇(EMB)]进行药物敏感性检测；采用比例法对六种二线抗结核药物[阿米卡星(AK)、对氨基水杨酸钠(PAS) 、左氧氟沙星(LFX) 、莫氟沙星(MFX)、卷曲霉素(CPM)、丙硫异烟胺(TH1321)]进行药物敏感性检测。

4 质量控制 期间接受省参比实验室和国家参比实验室质量控制。

5 相关定义 根据《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[2]的分类，复治肺结核患者是指因结核病不合理或不规律抗结核治疗≥1个月的患者或初治失败或复发患者。单耐药：结核分枝杆菌对一种抗结核药耐药；多耐药：结核分枝杆菌对一种以上的抗结核药耐药，但不同时包括异烟肼、利福平；耐多药(MDR)：结核分枝杆菌对一种以上的抗结核药至少同时包括异烟肼、利福平耐药；广泛耐药(XDR)：在耐多药的基础上，结核分枝杆菌对任何氟喹诺酮类药物(FQs)和二线抗结核注射剂(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少一种耐药[3]。

6 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行统计学分析。计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验，1≤T<5 时用校正公式；T<1 时用 Fisher 确切概率法。P<0.05 认为差异有统计学意义。

结 果

1 总体耐药情况 422例患者中，259例患者对所研究的10种药物全敏感，占61.4%。耐药患者中单耐药70例(16.6%)，多耐药37例(8.8%)，耐多药42例(10.0%)，广泛耐药14例(3.3%)。

2 10种受试药物单药耐药情况 从整体看10种药物的耐药率由高到低依次为INH>SM>RFP>EMB>LFX>MFX>PAS>AK>CPM>TH1321。初治患者中除MFX(2.0%)略低于PAS(2.3%)外，其他与整体耐药顺位一致。复治患者中耐药顺位为SM>RFP>INH=EMB>LFX>MFX>PAS=AK=CPM>TH1321。见表1。

表1初治、复治患者对 10种受试药物单药耐药情况 [例(%)]

3 初治、复治患者耐药情况 初治患者耐药率为34.2%(118/345)；复治患者耐药率为58.4%(45/77)，复治患者耐药率显著高于初治患者(χ2=15.601，P<0.001)。初治、复治患者耐药构成比比较，差异具有统计学意义(χ2=43.991，P<0.001)，初治患者多为单耐药，复治患者多为耐多药。见表2。

表2初治、复治患者耐药情况比较 [例(%)]

4 不同性别患者耐药情况 男性患者耐药率为37.7%(107/284)，女性患者耐药率为40.6%(56/138)，两者间耐药率比较，差异无统计学意义(χ2=0.330，P=0.565)。两组间耐药构成比比较，差异无统计学意义(χ2=5.133，P=0.274)。见表3。

表3不同性别患者耐药情况比较 [例(%)]

5 不同年龄组患者耐药情况 青年组患者中耐药率为34.6%(86/231)，中年组患者中耐药率为37.5%(45/120)，老年组患者中耐药率为45.1%(32/71)，三者耐药率比较，差异无统计学意义(χ2=1.498，P=0.473)。三组间耐药构成比比较，差异无统计学意义(χ2=5.199，P=0.719)。见表4。

表4不同年龄组患者耐药情况比较 [例(%)]

6 不同耐药谱初治和复治患者耐药率比较 所研究的10种抗结核药物中有7种出现单药耐药情况，初治患者以INR和SM多见，复治患者以SM和EMB多见；多耐药组合在初复治患者中出现的概率相当；耐多药组合中INH+RFP+SM+EMB四种一线药物全耐在两种类型病人耐多药类型中均占据最大份额；广泛耐药中MDR+FQs组合更为常见。见表5。

表5不同耐药谱初治和复治患者耐药率比较

讨 论

近年来，随着细菌变异等因素影响，耐药结核病患者逐渐增多，尤其是MDX和XDR的出现和蔓延严重阻碍了结核病防控进程，此类耐药性肺结核患者采用常规化疗往往达不到满意的疗效或继发再感染[4]。针对耐药结核病的治疗，不论是我国的治疗指南[3]还是WHO推荐的治疗方案，患者临床分离菌株的药敏结果均占据着举足轻重的地位。由于结核分枝杆菌菌株在不同地区传播过程中其耐药特征可能存在地理差异。因此开展不同地区结核分枝杆菌耐药性监测，一方面可以为临床治疗尤其是选择化疗方案提供参考；另一方面，可以为制定科学的结核病控制规划提供流行病学依据。

本研究所使用的分离菌株均来自于陕西省结核病防治院临床患者，收治患者大都来自于陕西省各个区县，有初治、复治及各种类型耐药结核病。研究结果显示我院结核病患者总体耐药率为38.6%，耐多药率为10%，广泛耐药率为3.3%，与2010年全国第五次结核病流行病学调查报道[5]总体42.1%的耐药率，6.85%的耐多药率，2.1%的广泛耐药率比较，总体耐药率略有降低，但耐多药率和广泛耐药率均有所升高。总体耐药率降低提示近年来陕西省在结核病的宣传、管理及治疗方面有所成效，耐多药及广泛耐药率有所上升的原因可能在于我院为省级结核病专科医院，收治的患者中难治和复治结核较多，难免产生耐药性。

本研究结果显示，在总体耐药构成比方面，单耐药(16.6%)>耐多药(10.0%)>多耐药(8.8%)>广泛耐药(3.3%)，初治患者以单耐药为主，复治患者多为耐多药。复治患者耐药情况较初治患者更为严重，说明用药史是引起耐药产生的重要原因。因此，重视和加强初治患者的全程规范管理，提高患者依从性，减少复治患者是有效避免耐药产生的重要举措。同时，为减少和预防耐药结核菌的传播，建议耐药结核患者尤其是耐多药结核应早期住院治疗，并根据异烟肼、利福平、喹诺酮、卷曲霉素、卡那霉素等主要抗结核药的药敏结果进行相应调整，个体化精准治疗[6]。

本研究结果显示，实验纳入的345例初始耐药患者一线耐药顺位为INH>SM>RFP>EMB，与总体耐药顺位一致；77例复治患者一线耐药顺位为SM>RFP>INH=EMB。初复治患者耐药顺位不一致，但复治患者各药耐药率均显著高于初治患者。该耐药顺位与范常龙等[7]报道的初复治患者耐药顺位一致，与李妍、杨健等[8-9]报道的陕西省耐药顺位略有不同。实验结果可以看出总体四种一线药物中耐异烟肼与链霉素的菌株比率较高，这一点与国内其它研究结果相同。

由于年龄分组的不同，不同的研究结果显示年龄因素对耐药的影响不一[10]。从性别特征分析，总体耐药率男性为37.7%，女性为40.6%，差异无统计学意义；从年龄特征分析，总体耐药率青年组为34.6%，中年组为37.5%，老年组为45.1%，虽然老年组较青年组和中年组耐药率更高，但三组比较差异无统计学意义。以耐药类型来看，不同性别、年龄患者间的单耐药率、多耐药率、耐多药率比较差异无统计学意义，与国内其他报道[11-13]一致。从结核病耐药谱来看，除AK、CPM、TH1321外，其他七种药物均出现单耐药，其中以INH和SM为主；多耐药组合中以INH+SM为主，INH+EMB紧随其后；耐多药组合中四种一线药物INH+RFP+SM+EMB全部耐药为主；广泛耐药中以MDR+FQs组合为主。氟喹诺酮类在广泛耐药中更为常见，原因在于其具有良好的抗结核活性，是二线抗结核药物中的核心药物，也是目前治疗MDR-TB的核心药物[14]。由此可见，耐药问题一方面会影响结核病的治疗效果，另一方面也很可能会导致新的耐药结核病。因此，详细了解耐药情况，对于以后治疗方案的改进有一定的指导作用。

综上所述，陕西省结核病耐药情况依然不容小觑，需要我们在今后的工作中不断加强结核病的控制和管理，做好耐药性监测工作，指导临床制定合理有效的化疗方案，提高结核患者治疗效果，减少耐药结核病的发生。