特发性黄斑裂孔治疗百花齐放—如何择其一

易青青，宋宗明)

(河南大学人民医院，河南省人民医院，河南 郑州)

0 引言

黄斑裂孔(macularhole,MH)作为一种常见的黄斑疾病，是指黄斑区视网膜神经上皮全层缺失。IMH 是指无明显原发眼部疾病所导致的MH，IMH 通常影响老年患者，约三分之二的患者为女性[1]。IMH 的主要临床表现包括视力下降，视物变形和中心暗点。本文将就其治疗研究的进展从非手术治疗和手术治疗两方面进行总结与阐述。

1 非手术治疗

1.1 观察随访

人们普遍认为，玻璃体黄斑牵拉(vitreomaculartraction,VMT)的自发释放可能是IMH 自发闭合的最为关键原因[2]。研究显示VMT 自发缓解率为30%～40%[3-5]，它的时间是不可预测的，但光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)的诞生及发展为精确诊断及随访提供可能[6]。有研究表明IMH 自发闭合的发生率从4%到11.5%不等。特别是孔径小于250 μm 的MH 更有可能自发闭合。但目前仍无有效手段预测哪些 VMT 能够自发缓解，哪些最终会发展为全层MH[7]。所以对于孔径小于250μm 的IMH 可以定期随访，在观察到 IMH 有可能进一步发展后，采取积极有效的治疗措施加以防治。

1.2 局部碳酸酐酶抑制剂应用

局部碳酸酐酶抑制剂已被用于治疗各种原因引起的黄斑水肿，并取得了良好的治疗效果[8]。但其机制仍未得到准确阐明，有学者推断碳酸酐酶抑制剂可以抑制基底外侧的HCO3—转运，从而恢复RPE 细胞的极性，促进细胞液在视网膜与脉络膜之间的转运，促进视网膜下液吸收，减轻黄斑水肿[9]。Marque 等的报道显示局部碳酸酐酶抑制剂应用使一个孔径大小约138um 的伴有多个视网膜腔内囊腔的IMH 自发闭合。其原因可能为局部应用碳酸酐酶抑制剂可诱导视网膜囊肿脱水，从而促进其闭合[10]。但这仅仅是个例，缺乏循证依据，将需要临床实践中加大样本进一步研究，但对于伴有多个视网膜内囊腔的黄斑小裂孔也提供了一种新思维，新方法。

2 手术治疗

2.1 玻璃体溶解术

对于MH 合并有VMT，并未发生玻璃体后脱离的，也可以采用玻璃体溶解术缓解玻璃体对黄斑部的牵拉，其方法主要包括气体玻璃体溶解(pneumaticvitreolysis,PVL)和药物玻璃体溶解术。

2.1.1 气体玻璃体溶解术

PVL 是向玻璃体内注射少量可膨胀气体与玻璃体相互作用，加速玻璃体液化，从而诱导玻璃体后脱离，解除VMT，促进MH 闭合。常用的膨胀气体有全氟丙烷(perfluoropropane,C3F8) 和六氟化硫(Sulfur Hexafluoride，SF6)，有研究表明与SF6 相比，C3F8 气用于PVL 的效果更好[11]。Chan 于1993 年首次引入了PVL 以解决VMT 和小孔径MH 的封闭[12]，随着OCT 技术的出现与发展，可以详细观察玻璃体界面的变化，人们更多的将PVL 用于缓解VMT 及治疗MH 中来。1995 年，Chan 等报道了19 例Ⅰ～Ⅲ期的MH，术后18 例发生完全性玻璃体后脱离，6 例Ⅱ期MH 闭合，但Ⅲ期MH 没有闭合[12]。Chan 的研究结果显示VMT 释放的总体成功率为86%，小孔径MH 的关闭率为60%，不良事件较少[11]。部分患者VMT 缓解后，裂孔未闭合，还有极少量患者在VMT 解除后继发小裂孔，继续行玻璃体切除术封闭裂孔。综上所述，PVL 是一种有前途的低成本高效益的治疗合并VMA 的MH 的不错选择。

2.1.2 Ocriplasmin 玻璃体溶解术

Ocriplasmin 是一种重组蛋白水解酶，是人纤溶酶的变体，可降解玻璃体视网膜界面的蛋白支架，能在玻璃体视网膜界面分裂纤维粘连蛋白和层粘连蛋白，诱导玻璃体液化和促进玻璃体黄斑粘连溶解，从而促进裂孔闭合[13]。

Cochrane Eyes and Vision 发表了一篇关于Ocriplasmin 治疗有症状的VMA 的文章，研究结果表明Ocriplasmin 治疗更有可能在28 天内促进VMA 的释放，从而诱导MH 闭合[14]。Groselli 等将Ocriplasmin 玻璃体溶解术用于70 例VMT 患者的治疗中，其中有20 例合并有全层MH，70 例中有51 例VMT 得到释放，但仍有部分患者继发小裂孔并需要行玻璃体手术进行裂孔封闭[15]。因此，Ocriplasmin 玻璃体溶解术不失为一种治疗合并有VMA 的MH 的好方式。

玻璃体溶解术的优势包括操作简单、手术及麻醉风险小。给患者提供了二次手术的机会，即使效果欠佳甚至失败，也并不会进一步性玻璃体切除手术造成影响。但仍需要更多前瞻性临床实验研究来加以明确。

2.2 常规玻璃体切除术

Machemer 等[16]在1971 年首次提出经睫状体平坦部的玻璃体切除术(pars planavitrectomy,PPV)。1991 年，Kelly 等[1]首次介绍了玻璃体切除术治疗MH 的方法，并报告了58%的解剖学闭合率。在此之前，MH 被视为不可治愈的。

2.3 玻璃体切除联合内界膜手术

ILM 形成视网膜的内边界，通常当作是Müller 细胞的基底膜，但少部分是由胚胎时期从晶状体和睫状体脱落到玻璃体腔内的蛋白质形成的。关于玻璃体切除联合内界膜手术治疗MH 的方式正在不断改进。

2.3.1 内界膜剥除术

1997 年，Eckardt 等[17]首次对MH 行ILM 剥除术，而现在却是治疗IMH 患者的常用手术方式。手术剥除ILM 后，不仅清除了残留的黄斑皮质玻璃体产生的残余切向牵拉，而且抑制了术后视网膜前膜的形成和继发性切向牵拉，同时刺激Müller 增殖反应，促进MH 愈合修复。一项纳入4 组随机对照实验的Meta 分析显示行ILM 剥除的患者术后MH 闭合率明显高于未剥除ILM 的患者，而且降低二次手术风险[18]。一项纳入了50 篇文献Meta 分析结果显示ILM 剥除组MH 的复发率显著低于ILM 未剥除组[19]。因此，与未剥除ILM 相比，剥除ILM 是治疗IMH 的更好选择。

2.3.2 内界膜瓣翻转技术

Michalewska 等[20]首次报道内界膜瓣翻转技术治疗直径＞400μm 的MH，对于术后MH 闭合率的提高及功能的恢复均取得了较好效果。术中ILM 并没有从视网膜上完全去除，而是留在了黄斑裂孔的边缘，使其反转。ILM 瓣翻转技术的优势为剥除一部分的 ILM 解除了MH 周围切线方向的牵引力，而留下覆盖MH 上的ILM 激发了视网膜内及ILM 表面的神经胶质细胞的增生，提供细胞增生的支架，促进MH 闭合；它还可以用作组织增殖的支架，创造一个微环境，促进光感受器细胞定位，并最终改善术后的解剖和功能结果[21]。2018 年一项纳入八组研究的Meta 分析显示[22]，使用ILM 瓣翻转技术治疗大型MH(＞400μm)时，MH 闭合率达95%，视力改善率达75%。得出结论，ILM 瓣翻转技术似乎是一种成功且安全的方法，具有良好的闭合率和视力改善，可用于治疗大孔径MH。

2.3.3 改良的内界膜瓣翻转技术

Michalewska 等[23]改良了ILM 瓣翻转术，提出了颞侧ILM 剥除术，即仅从黄斑中心凹颞侧剥除2 个视盘直径的ILM，然后倒置以覆盖MH，结果显示常规倒置ILM 皮瓣和颞侧ILM 皮瓣技术在视力上没有显着差异。术后影像学检查显示在颞侧ILM 皮瓣技术中，出现视神经纤维层分离的比较少。结果表明，颞侧倒置ILM 皮瓣技术与经典倒置ILM 皮瓣技术在修复大型MH 方面一样有效，且对神经纤维层破坏减少，更为更安全。

Aurora 等[24]提出卷心菜式倒置ILM 皮瓣翻转术，并非采用经典的圆形倒瓣法，而是在孔的边缘做了三个不同的皮瓣，把每个皮瓣都倒在孔上，就像卷心菜的叶子一样。其优点在于，使一个皮瓣的视网膜表面与上一个皮瓣的玻璃表面会发生联锁，粘合更为紧密。其次，这三个皮瓣保证了MH 的完整覆盖，从而在视网膜神经纤维层、RPE 层和ILM 层之间形成一个密闭的腔，有助于裂孔闭合。与经典的内界膜瓣翻转技术相比，该技术不需要其他手段辅助，ILM 覆盖完全，且ILM瓣不易脱落移位。

是否将倒置的ILM 瓣塞入MH 或仅行覆盖术仍存在争议。在Michalewska 等[20]的初始研究中，ILM 瓣被塞入MH 内，但随后的研究仅描述了用ILM 瓣覆盖裂孔。Park 等[25]人进行了分析，对于大孔径 MH 的闭合，ILM 填塞术可能与倒置 ILM瓣技术一样有效，但仅行倒置ILM 皮瓣术较内界膜翻转填塞术可以更好地恢复光感受器层。

2.3.4 保留中心的凹内界膜剥除术

保留中心凹的ILM 剥除术由Ho 等[26]提出并应用于小直径的II 期IMH 的治疗中，术中常规组剥除后极部包括黄斑区ILM 至血管弓，保留组则留以黄斑中心凹为圆心300～400um直径的ILM，术后所有裂孔均闭合，但保留中心凹组的视力、椭球体带及外界膜修复、黄斑中心凹微结构重建效果更为显著。但该方式用于治疗早期孔径小的MH 较为合适，并不适用于大孔径IMH 的治疗。

2.3.5 内界膜刮擦技术

Mahajan 等已经提出的一种替代ILM 剥除的方法是内界膜刮擦术，其目的不仅是去除所有ILM 表面的玻璃体和前膜，而且还可能使ILM 变薄，松解其对底层视网膜的粘附，同时仍然刺激胶质细胞的激活。Mahajan 等使用上述技术对100只Ⅱ期-Ⅳ期MH 眼睛进行了的手术，报道了单次手术的闭合率为94%[27]，已经取得了和ILM 完全剥除相当的闭合效果，并保留了中心凹结构，不失为一种良好的替代方式，但该技术仍需要长期临床研究进一步来确定其安全性和可行性。

2.3.6 自体内界膜移植术

对于已经接受过PPV 联合ILM 剥除术治疗而裂孔未能闭合的MH，可施行自体内界膜移植术。术中剥除一定大小ILM，将其移植到MH 中。技术难点在于如何固定游离皮瓣。Dai 等[28]人描述了如何使用孔的边缘来固定移植物。在此之前，Wolfensberger[29]提倡使用粘弹性材料作为粘合剂。Lai等[30]使用自体血作为粘接剂。Park 等[31]提出了PFO 辅助自体ILM 移植治疗复发性MH。自体内界膜移植术对于 ILM剥除术后仍未闭合的MH 具有重要的意义，其与内界膜瓣翻转技术相似，均是利用ILM 介导细胞增生而使MH 闭合。自体内界膜移植术虽然取得了较高的裂孔闭合率，但黄斑区功能的恢复及视力提高仍然需要更长期的观察加以说明。

2.4 自体晶状体囊膜移植术

IMH 现在是可以治疗的，裂孔闭合率超过90%[18]，然而，手术失败仍或者已封闭裂孔复发仍有发生。难治性MH 的治疗可采用剥除大范围ILM 或倒置ILM 皮瓣技术。如果MH仍然不闭合，可以使用一个自体的ILM 皮瓣。Chen 等[32]报告了没有足够ILM 的一种新方法，即晶状体囊膜移植术；对于有晶体眼行白内障行联合超声乳化吸出术，取前囊膜为游离皮瓣，对于人工晶体眼，使用后囊膜。结果显示虽然前囊膜组的MH 闭合率高于后囊膜组，但两组视力提高结果相似。Peng[33]还提出对于患眼内晶状体囊不足的无晶状体眼，先行对侧眼超声乳化吸除取前囊膜是个很好的来源。

晶状体囊膜瓣优点是比ILM 具有更高的密度，使其更容易在视网膜表面沉降且更易获取；缺点是晶状体囊的透明度性，需要通过染料染色，可能会增加对视网膜毒性的潜在风险。但总之自体晶状体囊膜移植术不失为作为治疗MH 有效手术方式，但仍需多中心大样本研究，进一步确定该术式的优势，明确其是否存在长期并发症。

2.5 自体间充质干细胞移植治术

间充质干细胞(mesenchymal stem cells MSCs)可以自我更新和无限制的分化，具有良好的增殖潜力，具有已证实的神经保护作用和降低的免疫原性[34]。与间充质干细胞细胞悬浮液相比，间充质干细胞外泌体(MSC-derived exosomes MSCExos)更容易使用，具有较低的免疫原性和增殖风险。

Hara 和Yamana 等人首先在视网膜裂孔兔模型应用人类脂肪来源的MSC，结果显示裂孔解剖完整性的恢复[35,36]。Xu等[37]将人体外脂肪来源的MSC 培养物注入玻璃体切除术的视网膜裂孔兔模型中，OCT 结果显示接受MSCs 的眼睛较对照组相比，网膜厚度增加；组织学结果显示经MSCs 治疗的眼的视网膜具有感光细胞和双极性细胞的间充质组织，而对照组眼呈现出胶原纤维化组织的增生。Zhang 等[38]在唯一可用的试验性研究中，纳入7 名难治性黄斑裂孔患者接受MSC 或MSC-Exo 治疗的患者中有6 名实现了黄斑裂孔闭合。这些结果表明MSCs 和MSC-Exos 可能有助于裂孔和视功能恢复。

然而，该初步研究的局限性在于少数患者并且没有与对照组进行比较，从而妨碍了对MSC 和MSC-Exos 的实际治疗效果的评估。仍然需要长期临床试验来加以说明。但这也不失为治疗IMH 特别是难治性MH 的一种有效方法。

2.6 羊膜填塞术

人羊膜(human amniotic membranehAM)是胎盘膜中的最内一层，临床上将羊膜分为2 层：上皮层和基底层。使用羊膜移植治疗眼表疾病已有70 余年历史了，但很少用于治疗眼底疾病。Capeans 等[39]已经证明人类视网膜色素上皮细胞移植到hAM 上后，人RPE 细胞保持上皮特征，hAM 对视网膜下间隙的RPE 细胞具有良好的生长支持作用。Rizzo 等[40]提出将hAM 用于治疗MH，报道纳入8 例复发性MH，一周后裂孔均闭合，在随访OCT 中显示有一层完整的视网膜层覆盖于hAM 上，并且无明并发症。Caporossi 等[41]将hAM 用于治疗高度近视相关性黄斑裂孔，取得了良好的效果。

为了确定这项新技术的有效性，还需要进一步的研究，更多的术中和术后分析将有助于理解羊膜和视网膜之间的相互作用。诱导视网膜向内生长，刺激视网膜内层、外界膜和IS/OS 再生是玻璃体视网膜手术的新领域。

3 小结

综上所述，MH 治疗手段颇多，对于伴有VMT 孔径小于250um 的IMH，可以定期进行随访、行气体、Ocriplasmin 玻璃体溶解术；对于伴有黄斑水肿的小孔径IMH 可以考虑使用局部碳酸酐酶抑制，促进黄斑水肿消除，裂孔闭合。对于中等孔径IMH，可以考虑行单纯ILM 剥除术、保留中心凹的内界膜剥除术和内界膜刮擦术。对于大孔径暨大于400umMH 可考虑行ILM 翻转及各种改良ILM 皮瓣术。对于复发及难治性MH 可行自体内界膜移植术、自体晶状体囊膜移植术、自体间充质干细胞移植以及人羊膜填塞术。以上方案都能取得不错的裂孔闭合率。

但手术方式的选择还得根据患者裂孔大小、病程长短，患者全身情况及意愿还有就是手术者的经验选择综合来判断，选择最合适的治疗方案。同时也需要临床工作者提供更多研究和数据加以佐证。