氧化应激在肾脏疾病发生发展中作用的研究进展

金珍杰，何平

中国医科大学附属盛京医院，沈阳110004

肾脏疾病的病理类型多样，诊治较为复杂。研究显示，多种慢性肾脏疾病的发生发展均有氧化应激的参与，研究氧化应激与肾脏疾病的关系可以为肾脏疾病的治疗提供新的思路。氧化应激是指机体面对各种有害刺激时所产生的反应，机体的氧化系统和抗氧化系统失去平衡，产生大量氧化应激产物，在体内大量蓄积，这些产物被称为活性氧(ROS)，包括超氧阴离子、过氧化氢(H2O2)、羟自由基等。ROS主要产生于NADPH氧化酶途径和线粒体途径，ROS的过度产生会损伤人体重要的物质如DNA、RNA以及碳水化合物、蛋白质、脂肪和其他物质及分子[1]，从而损害细胞结构及功能。现将氧化应激与几种肾脏疾病的关系综述如下。

1 氧化应激与膜性肾病(MN)

MN是与肾小球足细胞自身抗原相关的自身免疫性疾病，自身抗原与机体产生的IgG4抗体结合，形成上皮下免疫复合物，它可以激活补体从而形成膜攻击复合物补体C5b-9插入足细胞的细胞膜，进而对肾小球基底膜产生损伤，从而可以导致蛋白尿。

研究显示，氧化应激可以通过破坏足细胞及肾Ⅳ型胶原蛋白损伤肾小球基底膜。MN的氧化应激损伤是由膜攻击复合物补体C5b-9产生，C5b-9攻击足细胞使其释放花生四烯酸，使NADP氧化酶上调，进一步使ROS的产生大量增长，从而损伤足细胞[2]。而足细胞是一种无再生能力的高度分化细胞，其损伤后是不可恢复的，从而使肾小球基底膜受到永久破坏[3]。氧化应激过程中产生的ROS还可以启动脂质过氧化反应，降解肾小球基底膜的Ⅳ型胶原从而损伤基底膜[4]。Peng等[5]使用抗氧化剂和氧自由基清除剂治疗Heymann肾炎获得了良好的效果，表明氧化应激在MN的发病过程中具有重要作用。

2 氧化应激与IgA肾病

IgA肾病是指在肾小球的系膜区只有IgA沉积或者以IgA沉积为主的原发性的肾小球疾病，主要以肾小球系膜增生为基本组织学改变。

在IgA肾病的发病过程中，足细胞、系膜细胞和小管上皮细胞三者间的交互作用发挥了非常关键的作用。IgA肾病的发生发展与异常糖基化的IgA1密切相关，异常糖基化IgA1容易形成多聚体免疫复合物，再与IgG互相结合形成复合物，沉积于系膜区，刺激系膜细胞增殖，诱发氧化应激反应[6，7]。在IgA肾病的肾组织中存在氧化应激反应，导致ROS大量增加，抗氧化物超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶等出现减少，这些与IgA肾病肾小管损伤密切相关。研究表明，在IgA肾病中，肾小管间质损伤比肾小球的病变更能提示疾病的进展，并且氧化应激的增加与IgA肾病的疾病恶化也有一定关系[8]。

3 氧化应激与狼疮性肾炎(LN)

LN是常见的继发性肾小球病之一，其共有的免疫病理表现为肾小球毛细血管袢以及基底膜呈现弥漫性的增厚，并且伴有上皮下免疫复合物沉积。

LN的发病机制比较复杂，某些环境因素和性激素的刺激可以使免疫应答异常，从而产生大量的免疫复合物。免疫复合物沉着在肾脏可以激活补体系统，产生炎性细胞，释放大量炎症因子[9]，经过一系列炎性反应，产生大量氧自由基。由于狼疮肾炎患者体内毒素增多，机体抗氧化能力下降[10]，导致机体内ROS大量蓄积，产生氧化应激反应，损伤肾小球内皮细胞，进一步增加炎性因子的表达和促进炎症因子的释放[11]。氧化应激与炎症因子相互作用，共同促进LN的发生及进展。卢国元等[12]报道，LN患者的8-epi-PGF2α的血浆浓度高于正常对照组，且活动期显著高于非活动期，其中血浆8-epi-PGF2α的高浓度常常与氧化应激相伴随。表明氧化应激在LN的发病过程中具有重要作用，并且与疾病的活动性也有一定关系。

4 氧化应激与糖尿病肾病(DN)

DN是糖尿病最常见的微血管并发症之一，肾小球肥大DN最早的病理表现，随后可见肾小管基底膜的增厚。DN的发病涉及多种因素，包括糖代谢紊乱、晚期糖基化终产物、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)、氧化应激等[13]，其中氧化应激起到重要作用。在DN中，高糖可以诱发氧化应激，氧化应激可以进一步对肾脏肾小球的内皮细胞和足细胞的造成损伤以及肾小管的损伤从而对肾脏造成损伤。

长期高糖环境可通过多元醇途径、糖基化蛋白产物途径等多种途径诱导细胞发生代谢紊乱，引起肾组织氧化应激水平增高[14]，从而导致体内ROS过量的蓄积，对肾脏产生一系列损害。在DN发生发展过程中，氧化应激与肾小球、肾小管损伤密切相关。高糖状态下，肾小球微循环中ROS的增加可导致NO含量下降[15]，产生氧化应激介导的炎症反应，导致内皮细胞功能异常，足细胞从肾小球毛细血管脱离，引起肾小球通透性增加。高糖状态还会破坏肾小管细胞基底侧，导致肾小管结构损伤，同时葡萄糖的过滤增加导致肾小管的葡萄糖负载量大量增加，引起葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)上调[16]。SGLT2在葡萄糖吸收中发挥重要作用，SGLT2上调和近端小管葡萄糖重吸收增加可导致相关的生长因子活化，继而产生肾小管肥大，甚至肾小管细胞凋亡，造成肾脏损伤。

5 氧化应激与高血压肾病

高血压肾病是指原发性高血压所导致的肾脏小动脉或肾实质的损害。高血压肾病的发病机制包括血流动力学因素和非血流动力学因素，其中非血流动力学因素包括炎症反应、RASS机制及氧化应激。

众所周知AngⅡ为RASS中心环节，高血压时AngⅡ增加，促进ROS增多，发生氧化应激反应，进一步使细胞外基质过度沉积而形成肾间质纤维化[17]。而且高血压升高本身就常伴有氧化应激的增强，可以与炎症反应共同作用，减少肾脏血流，对肾脏造成损害。金一平等[18]报道，与血压正常的鼠相比，自发性高血压鼠肾脏的氧化应激标志物升高，在炎症反应和氧化应激共同作用下，肾脏血供减少，最终造成肾脏损害。RASS机制中亦有氧化应激的参与，造成肾小球间质损伤，对肾滤过屏障也有一定的损害作用。氧化应激对高血压肾病的足细胞也有一定损害。Nagase等[19]对伴有肾脏损害的自发性高血压大鼠使用抗氧化剂tempol，结果显示氧化应激产物显著减少，足细胞损伤得到一定改善，蛋白尿也有减轻。表明抑制氧化应激有助于高血压肾病的治疗。

6 氧化应激与慢性肾脏病(CKD)

肾小球内皮细胞损伤是CKD发病的重要环节之一，在此过程中，氧化应激与炎症反应相互作用，不断对肾脏造成损害，在CKD的发生发展过程中具有重要作用。

氧化应激反应激活肾脏细胞内的炎症因子，损伤肾小球内皮细胞，引起内皮功能紊乱，促进CKD的发病[20]。CKD的进展主要表现为肾小球和肾间质的实质细胞逐渐减少，细胞外基质逐渐增多，从而出现肾间质纤维化，进而出现肾小球滤过率下降[21]。而ROS可以激活相关转录因子，启动肾间质纤维化过程[22]，从而参与CKD的进展。从整体来看，CKD患者机体长期处于处于微炎症状态，炎症反应通过激活中性粒细胞的NADPH氧化酶，促进ROS大量产生，体内大量ROS激活核转录因子或激活蛋白Ⅰ促进炎性介质释放，两者互为因果，互相促进，促进CKD的发生发展[23]。

氧化应激在多种肾脏疾病的发生发展中起重要作用，在各种类型的肾脏疾病中发挥的作用各不相同。针对肾脏疾病氧化应激的治疗目前已有大量报道，例如普罗布考、硫辛酸可抑制氧化应激，改善肾脏足细胞损伤的[24]；前列地尔、α-酮酸以及中药冬虫夏草、四逆汤等对氧化应激也有一定作用，部分药物已广泛用于临床。目前关于氧化应激与肾脏疾病的关系仍在不断探索中，未来将为肾脏疾病的治疗提供更多思路。