细胞焦亡在前列腺癌发生发展及诊治中作用的研究进展

石海林，孙文国，全翔凤，史文杰，蒋雷鸣

桂林医学院附属医院，广西桂林541000

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，对局部晚期或已发生转移的前列腺癌，传统的内分泌治疗仅能在短期内使患者获益，经过一段时间的持续给药，此类患者通常会转变为去势抵抗前列腺癌，患者生活质量差，预后很不乐观。深入探讨前列腺癌的发病机制，挖掘其潜在的生物学靶点，有助于实现前列腺癌的精准靶向治疗。细胞焦亡是细胞程序性死亡机制中的一种特殊方式，其依赖含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)介导，受炎症小体NLRP3调控[1]。与其他细胞程序性死亡方式不同，细胞焦亡是依赖内外源性信号通路途径介导的炎性刺激过程，因此其本质上也是一种促炎形成过程，促炎性是细胞焦亡区分于其他细胞死亡的关键因素[2]。研究显示，细胞焦亡在肝癌[3]、胃癌[4]的防治方面具有重要的临床价值。近年来，随着研究的深入，细胞焦亡在前列腺癌治疗领域的优势逐渐显现。周金宝等[5]报道，细胞焦亡可通过干预前列腺癌细胞的雄激素—雄激素受体信号通路(AR)，从而诱发癌细胞发生程序性死亡，最终控制肿瘤细胞的免疫逃逸，这为临床治疗前列腺癌提供了新的策略。现将细胞焦亡与前列腺癌关系的研究进展综述如下。

1 细胞焦亡在前列腺癌发生发展中的作用

1.1 参与肿瘤免疫 前列腺结节在完全转化为前列腺肿瘤之后，机体内的肿瘤细胞焦亡机制会被完全激活。其主要表现为肿瘤微环境中的T细胞被活化，随后活化的T细胞开始介导抗肿瘤免疫反应，阻止肿瘤的进一步发展[6]。研究表明，肿瘤发生往往伴随着NLRP3小体的一过性增高，增高的NLRP3小体可以通过结合斑点样蛋白(ACS)招募焦亡相关蛋白Caspase-1，促进细胞焦亡的发生[7]。

1.2 参与前列腺癌信号通路的异常改变 信号通路的异常改变与肿瘤的发生发展密切相关。前列腺癌的发生发展伴随着相关基因通路的改变，很多信号通路参与了前列腺癌细胞的增殖、迁移、凋亡等过程。目前，研究发现的前列腺癌相关通路主要有Caspase-1通路、Caspase-4/5/11通路和Caspase-3信号通路[8，9]。

1.2.1 Caspase-1通路 Caspase-1通路作为介导炎症小体信号发生的经典信号通路，在促进前列腺癌细胞焦亡的进程中具有重要作用。Karan等[10]报道，与细胞焦亡相关的NLRP12炎症小体通过调节Caspase-1及下游的IL-1β、IL-18，可以促进前列腺癌的发生发展。Liu等[11]报道，NF-κB和STAT1可通过调控Caspase-1或GSDMD蛋白表达诱导细胞焦亡，同时伴随着炎症因子大量释放，起到抑制肿瘤生长的作用。此外，Chen等[12]通过体内和体外实验发现，机体通过调控NF-κB信号通路可以实现细胞从凋亡向焦亡的转换，表现出抗肿瘤效应。

1.2.2 Caspase-4/5/11通路 多项研究表明，脂多糖参与了前列腺癌细胞的增殖、侵袭和转移。近年研究发现，胞内脂多糖可激活Caspase-4/5/11通路，诱发细胞焦亡，进而抑制肿瘤生长。在前列腺癌细胞中，内质网结构的改变导致Caspase-4表达发生变化，进而诱导细胞程序性死亡[13]。此外，体外实验发现，强心苷可以降低前列腺癌细胞稳定性，诱导Caspase-4表达增高，促进细胞焦亡发生。Nishizaki等[14]发现，抗癌药物HUHS1015在多种前列腺癌细胞株，如DU145、LNCap、PC-3中均可激活Caspase-4及其下游通路，抑制细胞增殖。Malafa等[15]发现，维生素E通过诱导Caspase-4表达，达到抗肿瘤效应。一项回顾性研究发现，前列腺癌患者的Caspase-5 mRNA表达量明显增高，提示Caspase-5参与的细胞焦亡可能与前列腺癌发病风险相关[16]。

1.2.3 Caspase-3通路 与其他细胞焦亡通路不同，Caspase-3通路介导的细胞焦亡与GSDME蛋白裂解相关，并常常因传统化疗药物或靶向药物治疗而激活。研究显示，Caspase-3在前列腺癌组织中的表达量明显下降[17]。非编码RNA(PVT1)参与前列腺癌的发生发展，敲除PVT1可以使小鼠前列腺癌组织中的Caspase-3表达量明显上调[18]。由此可见，Caspase-3通路与前列腺癌有着密切联系，但这一通路对于前列腺癌的细胞焦亡具体机制还缺乏直接证据，需要进一步探索。

2 细胞焦亡在前列腺癌早期诊断中的应用

研究表明，早期前列腺结节形成时会激发组织微环境中发生瀑布级联炎症反应，其中微环境中的NLRP3炎症小体可以通过激活Caspase释放出促炎症因子IL-1β，进而诱导细胞焦亡，促使前列腺结节形成[19]。因此，研究认为瀑布级联炎症反应是促进前列腺结节最终形成的重要原因。此外，前列腺癌患者液体活检结果提示，早期前列腺癌组织环境中的NLRP3炎症小体表达显著高于癌旁组织，提示调控焦亡的NLRP3炎症小体有作为前列腺癌早期诊断指标的潜能[20]。

有资料表明，在前列腺结节向前列腺癌的进展过程中，癌前病变组织可能提前发生了细胞焦亡反应，这对前列腺癌的早期诊断具有指导意义。目前，NLRP3炎症小体作为细胞焦亡相关敏感因子，已广泛用于前列腺癌的早期筛查，并取得了良好的临床效果。NLRP3检测具有无创、可多次重复取样的优点，减少了有创操作造成的损伤，也可以避免CT、PCT等影像学检查带来的辐射影响。此外，NLRP3炎症小体液体活检技术还可实现对早期前列腺癌的风险分层，随着肿瘤分级的升高，血液中肿瘤细胞含量随之增高，机体免疫应答也越强，检测到的NLRP3炎症小体含量也就越高，提示更高的转移风险以及更差的临床预后。

3 细胞焦亡在前列腺癌治疗中的应用

对于晚期前列腺癌发展为去势抵抗前列腺癌的患者，泼尼松联合多西紫杉醇治疗是一线治疗方案，具有较好的疗效。但多数患者会对多西紫杉醇产生耐药性，随着疗程的增加，疗效逐渐下降[21]。因此，破解去势抵抗前列腺癌中多西紫杉醇耐药的相关机制，并对其耐药性进行相应调控很有必要。有研究表明，多西紫杉醇与TNF作用后可以诱导前列腺癌细胞的凋亡并将部分凋亡过程转化为细胞焦亡，而发生焦亡的细胞系对于多西紫杉醇仍然具有良好的敏感性[22]。这一结果提示我们研究肿瘤耐药可以以细胞焦亡为突破口，改善肿瘤药物作用的微环境，抑制肿瘤免疫逃逸。细胞焦亡还可以通过调控炎症介质影响药物作用通路，缓解甚至消除肿瘤细胞对药物的耐药性。IL-1β在肿瘤耐药性的研究中具有重要作用，它通过过度表达或抑制Caspase-3活性，减少相应药物介导的癌症细胞的死亡。通过阻滞IL-1β受体，可以解除癌症细胞对特定药物的耐药性，使抗癌药物作用得以发挥。总的来说，细胞可以通过焦亡的促炎性，对药物耐药性的相应机制进行影响，解除或减轻耐药性，抑制癌细胞的发生发展，促进癌细胞死亡，从而达到治疗目的。

细胞焦亡时会产生促炎症因子和免疫抗原，因此从免疫抗原入手的新型靶向免疫抑制剂可能是下一个突破点。前列腺结节在完全转化为前列腺肿瘤过程中，作为细胞焦亡执行分子的Gasdermin家族蛋白，在细胞内被激活。此时，Gasdermin家族蛋白的N端分子结构域会在细胞膜的表面聚集形成寡肽孔，促进细胞裂解，诱导机体发生瀑布级联炎症反应，进而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，新型靶向免疫抑制剂正是通过抑制机体免疫系统，并实现与免疫检查点阻断协同作用来阻止肿瘤发展的。

综上所述，细胞焦亡在前列腺癌的发生发展、早期诊断及治疗中具有重要作用。其作为一种细胞的自我调控程序，可帮助机体有效抵制内源性和外源性刺激。焦亡过程中涉及的各种信号通路与肿瘤的发生发展以及肿瘤耐药性有着密不可分的关系，深入探索细胞焦亡的机制，挖掘细胞焦亡与前列腺癌的关系，能够为实现前列腺癌的精准靶向治疗提供切实有效的指导方案。