甲状腺功能异常对脂肪因子水平影响的研究进展

陈梦冉，白洁

1山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东泰安271000；2聊城市人民医院

脂肪组织不仅能够储存和释放脂质、调节能量平衡，还能够表达和分泌多种特定的脂肪因子，如瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素、网膜素等。这些脂肪因子可作用于局部脂肪细胞、大脑、肝脏、胰腺、骨骼肌等全身多个器官和系统，参与机体能量调控、物质新陈代谢、生长发育、炎症及免疫反应等生物学过程。甲状腺激素的作用包括增加能量消耗和产热，影响细胞增殖和发育，调节糖、脂肪、蛋白质的代谢，影响骨形成、矿化与吸收，调节机体对其他激素的反应等。脂肪因子与甲状腺激素的作用既有重叠又有差异，推测二者之间存在相互影响，甲状腺激素水平改变所致甲状腺功能异常(甲亢和甲减)时，亦发现有脂肪因子水平的变化。现将甲状腺功能异常时脂肪因子水平的变化情况综述如下。

1 甲状腺功能异常对瘦素的影响

瘦素在体内的作用包括减少食物摄入、增加糖和脂肪等能量消耗、调节神经内分泌、诱导炎症反应、促进细胞增殖及血管生成、调节免疫反应等。瘦素的循环水平受多种因素影响，肥胖、胰岛素、葡萄糖、糖皮质激素、雌激素、细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)等可刺激其分泌，饥饿、甲状腺激素、生长激素、雄激素等可抑制其分泌。

1.1 甲亢对瘦素的影响 Chen等[1]报道，新诊断的甲亢患者血清瘦素明显低于新诊断甲减患者及甲状腺功能正常人群，且瘦素水平与BMI变化呈正相关。Al-Hindawi等[2]对女性甲亢患者的研究指出，甲亢患者血清瘦素水平与T3、T4水平呈负相关，其机制可能与增加的T3可抑制白色脂肪组织中瘦素mRNA表达有关[3]。

然而，关于甲亢时瘦素水平变化的研究结论是不一致的。Kim等[4]报道，甲亢、甲减和甲状腺功能正常者的血清瘦素水平无明显差异，且与FT4、TSH之间无显著相关性。另一项前瞻性研究发现，对Graves病患者给予抗甲状腺药物治疗，当患者从甲亢状态转变为甲状腺功能正常状态时，血清瘦素水平无显著变化[5]。考虑其原因可能为血清瘦素水平不随甲状腺激素水平变化，且甲亢时体质量变化以去脂体质量为主，体脂肪含量相对稳定，因此脂肪组织分泌的瘦素水平相对稳定。此外，有动物实验显示，甲亢大鼠的循环瘦素水平较正常大鼠升高[6]。

1.2 甲减对瘦素的影响 Kar等[7]研究显示，甲减患者循环瘦素水平增加。分析其原因可能为：①人类前脂肪细胞和脂肪细胞中已检测到促甲状腺激素受体(TSHR)，甲减时升高的TSH可通过TSHR直接促进脂肪组织分泌瘦素[8]。甲状腺癌切除术后患者给予体外重组人TSH(rhTSH)也发现血清瘦素升高[9]。②甲减时体脂肪量及BMI增加，脂肪组织分泌瘦素可增多。③瘦素参与桥本甲状腺炎甲减中免疫、炎症反应的调节。桥本甲状腺炎属于自身免疫性甲状腺病(AITD)，瘦素可以激活单核细胞增殖、增强巨噬细胞活性、促进辅助T细胞向Th1表型转化、诱导促炎因子(如TNF-α、IL-2、INFγ等)产生与释放、抑制调节性T细胞(Treg)增殖，从而增加AITD的易感性[10]，可能参与了AITD的发病过程。美国一项包括2 902例男性和3 280例女性的调查显示，血清瘦素水平与非肥胖男性的甲状腺自身抗体水平呈正相关[11]。Drobniak等[12]报道，育龄期女性高TPOAb(TPOAb>5.6 mIU/mL)者的血清瘦素浓度明显高于低TPOAb组(TPOAb≤5.6 mIU/mL)。

另有少数研究认为，甲减时循环瘦素水平变化不显著。Lozanov等[9]研究认为，尽管甲减组血清瘦素水平降低，但较正常对照组无统计学差异。Kaplan等[13]研究认为，甲状腺切除术后甲减患者与术前甲状腺功能正常时相比，血清瘦素浓度无明显变化，考虑其原因可能为该研究中甲状腺切除术后造成甲减的病程时期较短，尚未引起机体成分、中间代谢和基础能量等变化间接诱导瘦素水平改变，并推测不同研究结果的产生与甲状腺功能异常持续时间、严重程度、病因类型及研究人群特征等有关。

2 甲状腺功能异常对脂联素的影响

脂联素是具有保护作用的脂肪因子，能够增强胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化、调节机体免疫、促进脂肪分解、保护心血管内皮等。甲状腺功能异常时，机体存在着能量稳态改变、物质代谢紊乱、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化形成风险增加等变化，推测脂联素可能在其中某些环节中发挥作用。

2.1 甲亢对脂联素的影响 大部分报道认为，甲亢患者的循环脂联素水平显著升高，给予甲硫咪唑或丙硫氧嘧啶治疗可使脂联素水平下降[1，14]。其可能机制为：①甲状腺激素可通过作用于过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)诱导脂联素受体的表达[15]；②脂联素升高可能为甲亢时机体对胰岛素抵抗的代偿机制[1]；③促甲状腺素受体抗体(TRAb)作用于脂肪细胞上的TSH受体，可能导致脂联素产生增加[16]。但也有部分报道认为，甲亢、甲减患者与正常对照人群的基础脂联素相近，甲亢治疗后血清脂联素水平无明显变化[17]。

2.2 甲减对脂联素的影响 Gong等[18]报道，亚临床甲减大鼠循环脂联素水平降低，且与TSH呈负相关；给予LT4治疗后，随着甲状腺功能的恢复，脂联素水平亦可恢复。Kar等[7]报道，甲减时血清脂联素的下降与瘦素水平及稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈负相关，推测甲减介导的瘦素分泌和胰岛素抵抗可增加氧化应激，导致脂联素逐渐失活。Nearmeen等[19]报道，甲减合并周围神经病变并发症(PN)的女性患者血清脂联素mRNA水平和脂联素浓度低于无PN的甲减患者。

与上述报道相反，Lozanov等[9]发现，体质量正常的甲减患者血清脂联素水平显著高于正常对照组，且与TSH呈正相关；推测可能是由于甲减时甲状腺激素下调或功能障碍使脂联素受体反应性降低，继而引起脂联素代偿性增高。而Chen等[1]对新诊断甲减患者的研究表明，甲减患者血清脂联素无明显改变。

关于甲状腺功能异常时脂联素变化的机制是推测性的，甲状腺疾病中自身免疫的存在也可能在其中发挥作用。一项包括5 385例样本的大型研究结果显示，血清脂联素水平与TPOAb、TGAb之间存在显著正相关[4]。此外，由于人体内的脂联素表现为不同分子量的多种片段类型，也可能导致研究结论不一致[4]。

3 甲状腺功能异常对抵抗素的影响

抵抗素的作用除了降低机体对胰岛素的敏感性外，还有促炎、抗细胞凋亡、促血管生成、调节脂类代谢、促进动脉粥样硬化等作用。

3.1 甲亢对抵抗素的影响 Peng等[20]观察了甲巯咪唑治疗前后Graves病患者的血清抵抗素浓度，发现校正了BMI影响因素后，治疗前患者血清抵抗素水平低于正常对照组，且与循环中FT3、FT4及中性粒细胞绝对值呈正相关，治疗后可恢复正常。为了探讨Graves病患者抵抗素降低的机制，研究者在不同时间点用T3处理中性粒细胞系(NB4细胞系)，结果显示，给予T3刺激后，NB4细胞中的抵抗素mRNA表达随时间延长而下降，推测Graves病患者血清抵抗素可能主要来自循环中性粒细胞分泌，并被过量的甲状腺激素下调。此外，该实验还发现血清抵抗素水平与甲状腺自身免疫抗体TRAb、TPOAb、TGAb无明显相关性，推测血清抵抗素的变化与甲状腺激素水平有关，但与Graves病形成有关的自身免疫过程无关。

但是，也有研究表明甲亢患者的血清抵抗素水平上调，并认为这种变化可能与甲亢时胰岛素抵抗有关[1]。此外，Al-Hindawi等[2]研究认为，与健康对照组相比，甲亢患者的血清抵抗素水平无明显变化。

3.2 甲减对抵抗素的影响 Chen等[1]对230例新诊断的甲亢患者及197例新诊断的甲减患者进行的横断面研究显示，甲亢及甲减患者的血清抵抗素水平均升高，且抵抗素与HOMA-IR之间存在显著相关性；并推测抵抗素可能作为甲状腺功能障碍和胰岛素抵抗之间的联系纽带。

4 甲状腺功能异常对内脂素的影响

内脂素在人体内的生物学作用广泛而复杂，主要包括调节糖脂代谢、参与细胞能量代谢、参与动脉粥样硬化形成、参与炎症应答及免疫调节等。体外细胞实验显示，给予T3干预可使3T3-L1脂肪细胞表达内脂素mRNA及蛋白减少；随T3浓度增加，内脂素mRNA及蛋白表达先上升后下降[21]。提示甲状腺激素可影响内脂素水平。

4.1 甲亢对内脂素的影响 Sawicka等[22，23]报道，Graves病、Graves眼病患者血清内脂素水平升高及白细胞内脂素mRNA过表达与TRAb水平呈正相关，推测内脂素在AITD的发病中具有潜在作用。然而Alshaikh等[24]与Al Doghaither等[25]的研究显示，甲亢患者表现出血清内脂素水平的降低，并与HOME-IR呈负相关。推测这种改变可能是由于过量的甲状腺激素会影响脂肪组织的功能并抑制其内脂素的分泌，内脂素水平降低可能导致胰岛素受体失活，从而诱导胰岛素抵抗。

4.2 甲减对内脂素的影响 Sawicka-Gutaj等[26]报道，桥本甲状腺炎患者循环内脂素水平较正常对照组升高，且与TPOAb、TGAb呈正相关。Farghaly等[27]对84例患自身免疫性甲状腺炎(AIT)儿童和青少年进行研究，也得出类似结论。推测内脂素有参与AIT发病的可能性，但具体机制仍缺少相关分子及细胞实验证实。

5 甲状腺功能异常对网膜素的影响

人网膜素可分为omentin-1、omentin-2两种亚型，其中omentin-1是人循环血液中网膜素的主要类型。机体中的网膜素具有改善胰岛素抵抗、抗炎、舒张血管、抗动脉硬化、抗骨质疏松等多种积极作用，其中omentin-1在肥胖、2型糖尿病、冠心病、银屑病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等多种疾病中发挥重要作用。

5.1 甲亢对网膜素的影响 目前国内外关于网膜素在甲亢中作用的报道极少。Alshaikh等[24]报道，甲亢患者血清omentin-1水平明显低于健康对照组，但未涉及相关机制的研究。

5.2 甲减对网膜素的影响 大多数研究显示，甲减时血清网膜素水平减低。Cerit等[28]研究发现，桥本甲状腺炎患者的体质量、颈动脉内膜-中膜厚度、心外膜脂肪组织厚度高于甲状腺功能正常者，血清omentin-1水平低于甲状腺功能正常者；给予甲状腺素替代治疗后，体质量及心外膜脂肪组织厚度有所减少，血清omentin-1水平有所升高。Gao等[29]报道，TSH可以独立于血脂异常而直接影响血管内皮功能，TSH可能通过降低omentin-1水平而影响内皮细胞功能，增加甲减并发动脉粥样硬化的风险。Abbas等[30]研究发现，在亚临床甲减及临床甲减中年女性患者中均存在omentin-1血清水平的下降。网膜素的特异性受体至今尚未发现，关于其在甲状腺功能异常中的病理生理作用仍需进一步研究。

脂肪因子与甲状腺功能异常之间存在广泛且复杂的相互作用，主要体现在脂肪因子数量较多、每种脂肪因子涉及的作用并非单一、脂肪因子之间及脂肪因子与各种激素之间存在复杂的相互影响、人体作为一个整体其调控机制远比体外实验复杂等等，这也是本研究中阐述了很多相互矛盾、存在争议的实验结果的原因所在。深入探讨甲状腺功能异常对脂肪因子的影响，将有助于更加全面地阐述甲亢和甲减的病理生理过程，从而为其诊断寻找更早期、特异、灵敏的指标，并为其临床治疗提供新的药物靶点。