新型脂肪因子在代谢性疾病中作用的研究进展

刘尧吉，秦洁

1山西医科大学，太原030001；2山西医科大学附属人民医院

肥胖、高脂血症、高血糖等均属于代谢性疾病，糖脂代谢调节紊乱是其发生的两大核心因素。在高糖、高脂环境下，组织细胞通过内质网应激、氧化应激、炎症反应等病理过程，对机体产生多重影响，导致心脑血管疾病等严重并发症。研究显示，脂肪组织不仅是人体储能器官，还是重要的内分泌器官。脂肪组织分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织两种类型，其中白色脂肪组织以甘油三酯为主要形式储存机体多余的能量，同时具有内分泌功能，可以合成与分泌多种脂肪因子，目前已发现的脂肪因子有近100种。生理状态下，脂肪因子可作用于大脑、肝脏、骨骼肌、心血管和免疫系统以及内分泌胰腺等组织器官，参与调控机体糖脂代谢、改善胰岛素抵抗、维持机体稳态等生理过程；当机体处于肥胖、代谢紊乱状态下，脂肪组织体积增大，脂肪细胞受损、变性、增殖，瘦素、抵抗素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等多种脂肪因子的分泌和功能失调，加重内质网应激、氧化应激，驱动慢性低度炎症，影响物质代谢，加重糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗和炎症反应，从而加重胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱等疾病进展[1]。随着研究的深入，脂肪组织的内分泌作用逐渐受到人们重视。现将新近发现的脂肪因子在代谢性疾病中的作用综述如下。

1 胰岛素快速诱导基因(INSIG)蛋白

INSIG是近年来发现的调控脂肪代谢的新基因之一，可分为INSIG-1和INSIG-2两种亚型，前者在肝脏高表达，后者主要表达于脂肪组织[2]。INSIG蛋白是由INSIG编码的一种内质网膜蛋白，可在脂肪细胞等多种细胞中表达，亦属于一种脂肪因子，在调控脂质代谢方面起重要作用。

1.1 INSIG蛋白对脂代谢的调节 INSIG蛋白可通过多种途径调控胆固醇的合成，在维持细胞内胆固醇和脂肪酸的平衡中起重要作用。胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)是位于内质网的细胞内胆固醇敏感器，可感知细胞内胆固醇的浓度，固醇调节元件裂解激活蛋白(SCAP)是一种膜结合糖蛋白，可与SREBP及INSIG蛋白结合。在脂肪代谢调控过程中，INSIG蛋白与内质网中的SREBP以及SCAP的固醇反应区相结合，形成复合物，使SREBP滞留在内质网，阻止进入其高尔基体进行两次蛋白酶解加工活化，进而阻断下游相关靶基因的表达[3]。此外，INSIG蛋白还可以通过与HMG-CoA还原酶的膜域相结合，触发还原酶的泛素化和降解，进而影响胆固醇合成。

INSIG蛋白水平升高可通过上述途径抑制胆固醇合成，但在病理状态下，机体SREBP、SCAP水平升高，导致胆固醇合成增加。Tang等[4]报道，轻度应激状态处理后的大鼠出现代谢紊乱，大鼠体内SCAP/SREBP-1表达增加，而INSIG-1表达降低；给予药物干预后，上述改变有所缓解，脂代谢紊乱明显改善。Boden等[5]通过比较胰岛素对大鼠肝脏和脂肪组织、人脂肪组织中SREBP-1c活化与INSIG-1、INSIG-2的体内效应，指出在大鼠以及人脂肪组织中，INSIG-1蛋白表达增强可抑制SREBP-1c活化，从而抑制脂质合成，进一步验证了上述论点。

1.2 INSIG蛋白对糖代谢的调节 在改善胰岛素抵抗、改善胰岛β细胞功能等方面，INSIG蛋白亦存在一定作用。Carobbio等[6]通过对体内外小鼠脂肪细胞的研究指出，通过调节INSIG编码蛋白表达，可以明显改善与胰岛素抵抗相关的脂代谢紊乱，进而改善胰岛素抵抗。Chen等[7]报道，通过调节INSIG-1/SREBP-1c途径，可增加抗氧化物质活性，进而保护胰岛β细胞免受糖毒性损伤，从而改善胰岛β细胞功能。

2 成纤维细胞生长因子(FGFs)家族

FGFs可通过调节细胞有丝分裂，促进细胞增殖，亦可通过调节物质代谢，影响组织、细胞新陈代谢，维持内环境稳态。根据其主要功能不同，FGFs可分为有丝分裂FGFs和代谢性FGFs。FGFs家族中对物质代谢影响较大的几个成员包括FGF-1、FGF-21和FGF-23，其中FGF-1属于有丝分裂FGFs，主要以旁分泌和自分泌的方式促进细胞增殖，有助于有助于发育后组织修复、重塑，在不同浓度下亦有一定的调节代谢作用；FGF-21、FGF-23属于代谢性FGFs，主要在活跃的内分泌器官中表达，通过内分泌的方式，作用于不同靶组织，调节胆汁酸、脂肪、葡萄糖、能量和矿物质等的代谢过程，进而影响机体炎症、应激反应，维持组织代谢内稳态[8]。

2.1 FGF-1 FGF-1最初是从大脑和垂体中被分离出来的，在肝脏、肾脏和大脑多种组织中表达。随着研究进展，人们发现FGF-1除促有丝分裂外，在维持葡萄糖稳态、改善糖耐量异常中也起着至关重要的作用。另外，FGF-1在改善胰岛素抵抗方面的作用也越来越受到人们关注，它具有有效的降糖和胰岛素增敏作用，而不会引起低血糖[9]。Kim等[10]用FGF-1处理体外胰岛素抵抗模型，发现胰岛素抵抗相关指标均明显下降，认为FGF-1是脂肪组织间充质干细胞条件培养基中改善胰岛素抵抗的有效因素。Fan等[11]研究发现，FGF-1可通过阻断JNK/NF-κB信号通路，抑制炎症血清中的炎症因子分泌，减轻炎症反应，改善胰岛素抵抗。以上文献表明，FGF-1对调节胰岛素敏感性起重要作用，可能成为一个有效的治疗靶标，用于预防胰岛素抵抗的发展。

2.2 FGF-21 FGF-21是一种应激反应激素，可在病理条件下防御不同的代谢或环境应激。其表达受饥饿、全身代谢紊乱、线粒体功能障碍等多个因素的共同影响。FGF-21能够诱导脂肪细胞中的葡萄糖转运，促进脂肪酸氧化，从而增加能量消耗，改善葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和脂质分布，并减轻体质量，从而纠正代谢紊乱、改善炎症反应及应激损伤[12]。Schlein等[13]报道，在小鼠体内，FGF-21可通过减少非酯化脂肪酸和增加白色脂肪组织、棕色脂肪组织中的脂蛋白分解代谢来降低血浆甘油三酯。

FGF-21对肝脏代谢紊乱引起的有害应激损伤有防御屏障的作用。在慢性肥胖饮食干预下，FGF-21缺陷小鼠出现一系列进行性脂肪肝疾病；进一步研究显示，FGF-21类似物对非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化有很好的疗效[14]。Klaus等[15]发现，FGF-21可协助诱导线粒体解偶联，减少活性氧形成，改善氧化应激，从而增加氧化应激性，延长细胞寿命，影响全身细胞代谢。

2.3 FGF-23 FGF-23主要由骨细胞分泌，具有调节磷酸盐、维生素D和钙代谢的作用[16]。最近有研究表明，FGF-23参与了胰岛素抵抗的发生，可能是糖尿病进展的标志，但这一观点尚存在争议。Tuzun等[17]通过对比糖耐量正常的孕妇和妊娠期糖尿病的患者发现，FGF-23与胰岛素抵抗指数呈正相关。而Kutluturk等[18]报道，在患有糖耐量受损的肥胖受试者中，FGF-23水平与空腹胰岛素、C肽水平呈负相关。其机制及关联仍需进一步研究证实。

3 Asprosin

Asprosin是由白色脂肪组织产生的与肝脏葡萄糖释放有关的空腹诱导的糖原蛋白激素，通过激活G蛋白-cAMP-蛋白激酶A途径促进肝葡萄糖的产生。血清Asprosin水平与肝葡萄糖释放平行，与空腹血糖呈负相关，与胰岛素抵抗指数等指标正相关，因此适当抑制Asprosin水平有利于机体葡萄糖代谢稳态[19]。Duerrschmid等[20]研究发现，肥胖患者和小鼠血循环中的Asprosin浓度升高，而缺乏Asprosin或使用其特异性单克隆抗体治疗，患者和小鼠表现出皮下白色脂肪组织减少、部分脂肪营养不良等异常代谢模式，并伴有胰岛素敏感性提高，食欲和体质量下降。Alan等[21]通过对多囊卵巢综合征女性循环中相关指标的检测发现，Asprosin水平与胰岛素抵抗、BMI和游离雄激素指数呈正相关。一些横断面研究表明，血浆Asprosin水平与糖尿病前期和2型糖尿病状态之间存在关联[22]。

Wang等[23]报道，减肥手术前的Asprosin浓度与术后6个月的体质量减轻幅度有关。因此推测，控制血浆Asprosin水平可能成为肥胖症、糖尿病等疾病的潜在治疗靶点。然而关于Asprosin调控葡萄糖水平的机制目前尚不明确。有研究显示，Asprosin在循环穿过血脑屏障，直接通过激活促进食欲的AGRP的神经元cAMP依赖的途径，刺激食欲，从而导致肥胖和体质量增加。此外，循环中的Asprosin还显示出昼夜节律性波动，然而2型糖尿病患者Asprosin分泌的昼夜节律减弱[24]，其中更多的病理生理作用仍需进一步研究。

4 锌-a2-糖蛋白(ZAG)

ZAG是新近鉴定出的脂肪因子，是人类脂肪细胞大量产生的主要脂肪因子，对脂肪组织体积及功能均有明显影响，在调节体质量、体脂和葡萄糖代谢中起重要作用。研究显示，超重/肥胖患者血清ZAG mRNA表达显著降低，与体质量指数和体质量呈负相关，进一步的动物试验证实，ZAG可通过激活白色脂肪组织褐变相关基因表达，调节脂肪生成和脂解作用，提高小鼠的糖耐量[25]。此前亦有多项研究表明ZAG在调节体质量以及葡萄糖和脂质代谢中起着关键作用。目前的研究成果提示ZAG的作用可能是通过抑制脂肪生成、促进脂肪分解和促进白色脂肪组织褐变等多种作用来实现的，然而，这些途径是独立发挥作用或是相互作用，以及白色脂肪组织褐变在ZAG的作用过程中所起的潜在作用还需要进一步研究。

随着研究的进展，脂肪细胞及脂肪因子的作用逐渐被人们重视。生活方式和饮食习惯的改变影响着脂肪组织对脂肪因子的产生和分泌，通过多种途径将脂肪、肝脏、肌肉、骨骼等器官、组织联系起来，对多个代谢及免疫途径产生调节作用，进而导致或促进代谢紊乱。因此，进一步阐明脂肪组织释放的生物活性物质的功能及其潜在机制，除了可以作为早期检测指标协助识别及诊断疾病外，还将有助于更好地了解疾病进程，为临床上代谢紊乱相关性疾病提供可能的预防策略以及治疗靶点。