免疫增强剂与呼吸系统病毒感染早期治疗

王翔宇，王军，张琴，刘邹

(解放军77集团军医院，四川 乐山)

0 引言

各种应激因素如寒冷、劳累、微生物侵犯、定殖是引起人体免疫功能下降并发感染的因。人体免疫状态与感染的转归预后相关。免疫增强剂直接或侧面整机体免疫系统。使得人体免疫系统呈现正向、负向调节的趋势。能使其趋向正常。其机制一是加快人体的免疫应答，二是代替人体缺乏的免疫活性因子，因此增强人的免疫，在病毒性感染尤其呼吸系统病毒感染的防治中普遍应用，临床上常用的免疫增强剂如下：微量元素锌硒等、中草药类黄芪等、佐剂类蜂胶、弗氏佐剂等、生物制剂卡介菌等、维生素类A、E等、氨基酸类精氨酸等、类激素胸腺肽等、核酸类多(聚)核苷酸、免疫核糖核酸等、化学合成类匹多莫德等、其他如干扰素、热休克蛋白等。本文重点讨论对于呼吸系统病毒感染可能起到早期治疗作用的免疫增强剂。

1 生物制剂

1.1 胸腺肽

为牛或猪等胸腺提取提纯得具有活性的多肽类。可引导骨髓干细胞生成T前体细胞进入胸腺，促进淋巴细胞分化、发育以及环境中T细胞成熟，同时调节T淋巴细胞亚群CD4/CD8平衡，间接调节B淋巴细胞，并对白介素、阿尔法干扰素、集落刺激因子等合成进行调节，使机体过高或过低免疫功能趋于正常。用于免疫缺陷病的辅助治疗。张兆华等[1]报道了近百例患儿口服胸腺肽的临床转归和体液免疫相互关系，结果提示治疗组呼吸道感染改善有效率约为80%，对照组为20%，使用胸腺肽后治疗组各免疫球蛋白(G、A)均明显升高。提示胸腺肽使粘膜表面sIgA增加，从而强化呼吸道支气管局部的防御功能，可减少呼吸道感染复发。胸腺肽不等剂量对人体免疫反应调节不一，有待新的临床研究。

1.2 免疫球蛋白

主要有人丙种球蛋白、乙肝高效价球蛋白等。反复呼吸道感染患儿用丙种球蛋白治疗后呼吸道感染次数减少，病程缩短，广谱抗生素使用率降低，总有效率94.4%，且少有不良反应，患儿耐受程度良好[2]。王晓刚等[3]用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)0.4～0.5g/kg·d×2治疗23例呼吸道合胞病毒(RSV)感染病儿，提示免疫球蛋白能快速增加血浆IgG浓度，大量补充RSV-sIgG，有增快呼吸道RSV廓清的效果。17年前的SARS及近半年的2019-nCoV于全球肆虐之时，以免疫球蛋白为代表的血清疗法被广为提倡。该免疫增强剂效果确切，缺点是代价昂贵，有传播血液系统传染病的风险。

1.3 干扰素

α干扰素、β干扰素及γ干扰素，分别由人体白细胞，成纤维细胞和T淋巴细胞产生，α干扰素与β干扰素主要为抗病毒作用，而γ干扰素则主要起效与免疫调节。陈珉等[4]以循证医学系统评价阐明α-干扰素皮下注射为一种试验性疗法用于新型冠状病毒肺炎的抗病毒治疗，并建议为此尽快开展随机对照试验和真实世界临床研究，进一步探索-干扰素用于2019-nCoV新型肺炎的临床疗效。临床中干扰素用于呼吸道感染的证据[5]，阿尔法1b干扰素雾化治疗呼吸道感染，可减少咳喘缓解时间、肺部体征改善时间、平均住院时间以及出院后复发率，也有使用α-1b干扰素雾化的报道[6]。

2 矿物质

2.1 硒

石乃玉等[7]调查了湖北恩施足量硒、高量硒、低量硒三个特定类型环境中7周岁儿童身体中IgG、IgA、IgM的含有量，发现高量硒和足量硒归属地区中儿童身体里IgM、IgG含有量明显大于低量硒地区；在对于克山病地区与大骨节病地区免疫球蛋白的检测中，大量的数据报告显示出至这两个病区的人群中IgG、IgM的含有量比较非病区要低。病区中人们补硒之后，其身体中的免疫球蛋白含量增加。缺硒状态下与某些病毒性感染的发展、病毒破坏性和疾病的进展有着重要关系。低硒状态既可能是病毒性的疾病发展之因，也可能是疾病之果，互相促进。病毒的最好的成长环境便是在极低量硒状态中克隆与增值，并会营造出持续感染状态；增大的氧化损害与细胞的凋零死亡会激活加快病毒增值速度从而使即将死亡的细胞在其中逃逸。

3 中草药类

3.1 黄芪

大量数据研究中表明，黄芪有着明显的增强免疫的功能。中药多糖中比较突出的一种是黄芪多糖，中药多糖具备免疫力的调节、抗病毒、抗肿瘤等诸多药理的作用，最为重要的就是免疫扩增的作用。一些学者已经从黄芪中提炼出了黄芪多糖、黄酮、挥发油、皂苷。鼠体实验中发现这4种成分对常态下的鼠类都有着程度不同的免疫扩增作用，实验中以黄芪皂苷的免疫扩增的作用最显著。黄芪甲苷(黄芪皂苷主要活性成分之一)被商蕾等[8]发现即便在体外也具有抗人腺病毒3型的重要作用。

3.2 蜂胶

Esanu等[9]的研究中表明蜂胶水化提炼品能减少鼠体内肺A型流感性病毒(influenza virus A)的滴度，使病鼠得存活的时间延长。Shimizu等[10]用于流感的实验鼠10 mg/kg的蜂胶量，tid，d1-7，蜂胶的抗毒效果不亚于抗病毒药类药物奥司他韦(oseltamivir)。研究发现蜂胶不但有抗流感病毒的功效还可以有效抑制禽流感型病毒增值的速度。实验证明蜂胶还对对副流感病毒、单纯性疱疹病毒、腺病毒和一型疱疹病毒有着显著的抑制能力[14,12]。一些体外的实验也表明了蜂胶也可以有效抑制冠状病毒、腺病毒以及轮状病毒的感染与增值。感染之前滴鼻和雾化中吸入5%蜂胶乙醇溶液便能全面抑制A型流感病毒在鼠体里的增值。

4 化学合成类

匹多莫德是一种高纯度二肽，它可以增进组织巨噬细胞和粒细胞吞噬效力，激活自然杀伤细胞，增进有丝分裂原所引发的淋巴细胞的增殖速度，并且通过刺激IL-2和INF-γ从而加大细胞的免疫反应[15]化学合成，这也是具有口服生物活性的免疫促进剂中的惟一。由军等[16]根据临床疗法将100余例反复呼吸道感染患儿(RRTI)对半分成实验组与比对组，比对组用抗感染、解热镇痛、止咳平喘祛痰等的常规诊治，实验实验组还在对比组原有的基础之上加用匹多莫德口服剂。对比两组病儿通外周血T淋巴细胞亚群变化并分析其疗效。对比中发现实验组的治疗的总有效率明显好于比对组的总有效率。实验组治疗后CD3+、CD4+等淋巴细胞水平，与治疗前比较明显升高(P＜0.05)，与比对组同期比较存在显著差异(P＜0.05)。RRTI患病儿免疫功能低下，重组人干扰素α-1b联合匹多莫德可明显改善RRTI儿童细胞和体液免疫功能，有效减少患病次数[17]。说明匹多莫德能有效改善T淋巴细胞的免疫效能，和早期免疫调节剂相比较，具备安全性强、方便使用与耐受性良好等优点。

众所周知无论17年前的SARS还是近半年的2019-nCoV均发生在11月份左右，提示气温下降后机体全身及呼吸道局部免疫力(包含免疫屏障功能)均有明显下降，刘贤兵等认为而提高机体免疫力可减少慢阻肺的发病率。为此，在实际的工作中为了减少COPD患者的发病频次，可以在低温到来前(秋初冬至，正是呼吸系统病毒感染高发时期)给予免疫增强剂。而正如同RRTI患儿一部分存在IgG亚类缺陷，一部分因缺乏铁、锌、维生素2等而致免疫低下，成年人中AIDS、原发性、继发性免疫缺陷病和脾切除、尿毒症、COPD、糖尿病等慢性病特殊人群一样存在免疫低下状态(历年GOLD指南均建议COPD患者应该接种流感疫苗及肺炎链球菌疫苗)，要确定是否存在免疫低下可常规进行免疫学过筛试验，结合实验室结果和临床表现，合理选择免疫增强剂。此外肿瘤及乙肝特异性转移因子等特异性免疫增强剂也进入了医疗界视野，期望特异性免疫增强剂也能如同肿瘤靶向治疗药物一样更加广泛地带给患者希望。

总之，机体的免疫状态和感染等应激状态有着密切的关系。免疫增强剂可以调控机体的免疫功能，可以作为感染类疾病，尤其是病毒感染的预防与先期的治疗方案的一种，因为其疗法目前尚还缺少规模性的随机对照试验数据及前瞻性研究，还有研究证据强度有局限性，所以在临床中应用要谨慎。为此进一步大规模开展临床实验研究，确定它的价值所在，从而增进免疫增强剂在临床的合理应用。