嗜酸性粒细胞食管炎的治疗进展

牛薇，刘茜，弓艳霞，唐艳萍

天津市南开医院，天津 300100

嗜酸性粒细胞食管炎(EoE)是一种慢性、局部免疫介导的食管疾病，临床表现为食管功能障碍相关症状，组织学上以嗜酸性粒细胞浸润为主要特征[1]。EoE由多种环境因素引起，如接触特定的食物或通过空气传播的过敏原，同时也与遗传因素有关，经常与其他过敏症状伴随存在，如哮喘、湿疹和食物过敏[2]。儿童和成人均可发生EoE，是仅次于胃食管反流病引起的慢性或复发性食管症状的最普遍原因，也是欧洲和北美儿童以及青年人吞咽困难的主要原因[3]。随着人们对疾病过程理解的深入，EoE的治疗模式也在不断发展。饮食治疗、药物治疗以及食道扩张治疗是EoE的主要治疗手段。饮食治疗通过避免食物中的过敏原可使EoE的发生和发展得到抑制。药物治疗主要包括质子泵抑制剂(PPI)、糖皮质激素、单克隆抗体治疗。而食管扩张主要用于缓解食道狭窄引起的吞咽困难。EoE治疗的目标包括改善症状，诱导和维持组织学缓解，预防并发症(尤其是食道的纤维增生性狭窄)，防止药物长期应用造成的医源性影响，为患者尤其是儿童提供足够的生活质量，防止任何可能与饮食治疗相关的营养不良事件的发生。现就EoE的治疗进展情况综述如下。

1 饮食治疗

食物中某些成分作为过敏原在EoE发病机制中起到重要作用，通过识别、避免食物中的促发因素，可以达到不需要药物的情况下保持症状缓解的目的。长期以来，人们对EoE的饮食治疗方法提出了不同的策略，主要包括配方饮食治疗和食物排除法，后者又分为过敏试验指导的消除饮食抗原和经验性消除常见的饮食抗原。

1.1 配方饮食疗法 配方饮食又称为元素饮食，基于人体必需氨基酸配制而成，同时添加了日常饮食所需的碳水化合物和脂肪。由于饮食中缺少蛋白质，因此可能的食物过敏源在很大程度被消除。曾有研究将10例诊断为胃食管反流病且其他治疗效果无效的儿童列为研究对象，对其使用非抗原性氨基酸基配方喂养，6周后8例儿童症状消失，2例儿童症状改善明显，食管嗜酸性粒细胞浸润明显减少；提示EoE主要是对食物中蛋白质的免疫反应。此后配方奶粉对该病的治疗效果在儿童、青少年及成人中得到了反复验证，该治疗方法对EoE组织学的缓解率高达90.8%(嗜酸粒细胞峰值计数减少至<15/高倍镜视野)[4,5]。

配方饮食方法在组织学缓解方面虽然优于其他饮食治疗方法，甚至比皮质醇激素治疗效果更佳，但是由于其临床治疗局限性不建议将其作为EoE一线治疗方案[6]。大多数儿童配方饮食治疗是通过鼻胃管给药，只有20%的儿童患者能够通过口服该配方饮食治疗。随后有研究显示，在为期4周的试验中，有1/3患者无法坚持治疗[7]。这种限制性的、单调的饮食治疗对患者的心理健康及社会生活也将会产生巨大的影响，在儿童患者中表现尤为明显，从而影响患者的生活。同时，配方饮食由于高成本限制一般不被医疗保险覆盖。综合上述各方面原因，配方饮食治疗一般用于症状和食管验证持续存在但无狭窄，需要快速改善临床症状且尚未食用固体食物的儿童。

1.2 食物排除疗法 根据食物过敏测试结果，由专科医生进行的皮肤针刺试验、特应性斑贴试验或特异性血清IgE检测来确定目标饮食，已证明在儿童中具有很高的成功率。然而最近研究表明，这种方法可能不像最初认为的那样有效。一项荟萃分析[8]发现，根据食物过敏测试指导的目标饮食，总体组织学缓解率为45.5%，而6种食物排除法和配方饮食的组织学缓解率分别为72.1%和90.8%。虽然不同研究之间存在较高的异质性，但该荟萃研究发现在食物过敏试验指导的饮食治疗中，成人患者的疗效仅为32.2%，远低于儿童的47.9%。因此，去除过敏试验中呈阳性结果食品的方法，不应作为一种能够确定EoE病因的手段加以考虑，而其使用应限于那些有可靠经验的中心。

过敏试验的局限性导致了经验性消除(不需要皮肤过敏试验或血清学测试)与食物过敏最常相关的六组食物策略的提出[9]。这一替代方案最初在儿童中进行了测试，方法是从他们的饮食中去除牛奶、大豆/豆类、鸡蛋、小麦、坚果、鱼和海鲜中的蛋白质，经过6周的治疗后，35例患者中有26例(74%)患者疾病消退(症状消失及嗜酸粒细胞数<10/高倍镜视野)，另外3例患者症状部分缓解(嗜酸粒细胞数<20/高倍镜视野)[10]。针对成年患者的一项前瞻性研究也重现了这些结果[11]。一项荟萃分析显示，该治疗方法的有效率为72%，缓解率一致性高[9]。与配方饮食相比，食物排除法的治疗成果率更高，使得经验性消除过敏食物称为EoE初始饮食管理中目前最推荐的方法。在6种食物排除法中，为了缓解EoE必须首先去除6中食物，然后逐步重新引入食物，从而确定引起EoE的特定食物，同时为患者提供更多样化的饮食。在逐步重新引入食物后，65%～85%的EoE患者中，无论年龄大小，只有1或2种食物被确定为引起EoE的过敏食物。因此在多数情况下，大范围的食物限制及食物逐一引入是不必要的。这种情况下，4种食物(小麦、牛奶、鸡蛋及豆类)排除法因为饮食限制较少，确定引起EoE食物的时间缩短，内镜检查次数也将减少，能让患者更好的接受[12]。在成人患者中4种食物排除法的有效率为54%，而对该方法无效的患者对6种食物排除法大部分有效，且总的有效率为72%，值得注意的是4种食物排除法中儿童患者有效为71%[8]。

在儿童和成人中，牛奶是最常见的与EoE相关的食物，几乎一半的EoE患者与牛奶相关[13]。有研究[14]显示，17例EoE患者限制使用牛奶，疾病缓解率高达63%，有过IgE介导的食物过敏史的患者中2.7%的患者后来发生了EoE。一项去除牛奶饮食与氟替卡松治疗小儿EoE的前瞻性、疗效比较研究显示，从饮食中去除牛奶是一种有效的单一食物消除治疗办法，可以显著改善症状和组织学表现，对于那些不想服用慢性、长期类固醇药物的EoE患者来说，排除牛奶可能更可取[15]。

2 药物治疗

2.1 PPI 几项临床试验和前瞻性研究表明，PPI治疗能够诱导50%～75%的患者组织学缓解(嗜酸性粒细胞<15个每高倍视野)，并且可能通过一种独立于抑制胃酸分泌的机制起作用[12，16]。自2005年以来多个研究报道具有EoE的临床、内镜、组织学特征的患者在经过8周的PPI治疗后能够获得较高的疾病缓解率[17]。两项对比埃索美拉唑和雾化丙酸氟替卡松的随机对照试验显示，尽管24 h的pH值检测正常，33%的EoE患者的在接受PPI治疗后有明显的组织学改善[18,19]。根据上述结果，研究者发现了PPI反应性食管嗜酸细胞增多症(PPI-REE)，它是指最初出现临床EoE，但在PPI治疗后完全缓解的患者。2011年EoE共识中也确认了这一发现。然而临床、内镜、组织学及pH检测结果证据仍然无法完全区分PPI-REE和EoE，目前仍认为前者是EoE的一种亚型[20]。PPI对PPI-REE的单药治疗可以逆转患者细胞因子和基因转录水平变化，与EoE中局部糖皮质激素的治疗效果类似[21]。饮食治疗、局部糖皮质激素和PPI治疗均有效，因此，PPI-REE患者被重新归类为对PPI治疗有反应的EoE患者，而PPI则被认为是目前较为有效的治疗选择[21,22]。一项系统性综述纳入了33项研究包括619例患者，其中50.5%的EoE患者PPI治疗后组织学缓解，60.8%的患者症状缓解，每日两次PPI治疗效果更显著[23]。在一项对成人患者进行的回顾性多中心研究中，对PPI-REE维持缓解治疗的长期疗效进行了评估，结果显示大多数患者(73%)在剂量逐渐减至最小有效剂量后1年仍保持着组织学缓解，当PPI剂量较低时，炎症复发的患者在剂量增加后恢复组织学缓解，这表明一部分患者需要每天两次剂量[24]。

2.2 糖皮质激素 糖皮质激素主要针对EoE的发病机制而起作用，可以通过降低食道黏膜炎症介质和细胞因子水平而抑制纤维化过程。自从EoE被首次描述以来，糖皮质激素曾经是治疗EoE的一线用药。一项随机对照实验证实局部使用糖皮质激素与全身糖皮质激素治疗效果相同，且后者在症状缓解、复发率及复发时间方面没有优势，且明显具有更严重的不良反应[25]。因此，目前局部用药已取代了全身用药治疗，而后者仅限于出现严重吞咽困难或体质量减轻的患者使用。另外一项随机对照实验中，布地奈德和丙酸氟替卡松在降低EoE的嗜酸性粒细胞数和症状缓解频率方面均明显优于安慰剂，但是局部糖皮质激素对于EoE维持缓解的无明显优势[26]。局部糖皮质激素的主要副作用是食道念珠菌感染，发生在5%～10%，一般都是治疗随访内镜检查中发现[27]。最近批准了一种新的布地奈德配方，以泡腾性口服分散片的形式给药，能够诱导85%的患者在治疗6～12周后临床和组织学缓解，且没有相关副作用。至于局部糖皮质激素对EoE患者较少发生肾上腺受抑制，对骨密度或生长较少产生影响。

2.3 单克隆抗体 抗肿瘤坏死因子α英夫利昔单抗是最早被引入治疗EoE的单抗，结果显示其无明显的治疗效果[28]。而后研究者针对IL-5的再利珠单抗和甲哌唑单抗进行评估，发现其在症状及组织学上均无明显缓解[29]。抗IgE药物奥玛珠单抗在成人和儿童的观察性研究中没有显示出任何治疗效果[30]，在后续的随机对照实验中结果同样如此。近期有一项随机对照研究[31]评估了抗IL-13单克隆抗体QA576对48例EoE患者的疗效与，安慰剂相比，该药物未能达到嗜酸性粒细胞浸润降低75%以上的目标，并且没有显著改善症状。然而，QA576诱导了EoE相关基因表达的正常化变化，包括Eotaxin-3、骨膜蛋白和上皮屏障通透性相关基因的变化，且治疗后效果能持续6个月。

3 食管扩张治疗

儿童和成人EoE患者其食管慢性炎症的特点是上皮下胶原沉积及纤维重塑。食管机械扩张的目的一是为了减轻吞咽困难，二是允许适当吞咽固体食物，食管内径最低目标值为13 mm，但是一般建议为15～18 mm[32]。由于食管扩张对炎症过程没有影响，因此不应将其作为治疗EoE患者的惟一疗法，75%的患者治疗后有一定程度的症状改善[33]。因此，对于有食管狭窄症状的或在充分控制嗜酸性炎症后症状持续存在的EoE患者，应给予食管扩张。没有严重狭窄的EoE患者接受食管扩张术与单纯使用PPI或氟替卡松治疗相比，前者并没有明显改善吞咽困难[34]，相反的治疗成本更高。在食管扩张联合PPI治疗的随访中，患者最初在第一年平均进行了3.2次扩张；之后根据症状复发情况，大约每2年需要定期扩张以维持症状缓解[35]。曾有报道提出EoE患者食管扩张深层黏膜撕裂、胸痛住院甚至食管穿孔的风险增加[36]，但是近期有研究证实，食管上皮内扩张术后发生食管穿孔的病例不到1%，这与其他病因引起的食管狭窄扩张的风险相似[33]。

综上所述，EoE的治疗包括饮食治疗、药物治疗及内镜治疗等多个方面，治疗的目标应包括症状的缓解、实现和维持嗜酸性粘膜炎症的缓解，以预防纤维化食管并发症、营养不足，提高患者的生活质量。EoE的治疗进展需要更好地理解这种慢性的、可能是终生的疾病的影响，需要人们从宏观和微观角度不断加深对EoE的认识，制定更加合理的治疗策略。