29例以急性脑干症状起病的视神经脊髓炎谱系疾病患者临床资料分析

陈小玲,李育英,张岐平,梁炳松,李健,陈英道

广西梧州市工人医院(广西医科大学第七附属医院),广西梧州543000

视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一组包括视神经脊髓炎、复发性或双眼视神经炎、亚洲视神经脊髓型多发性硬化等的疾病谱，本质是自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病[1,2]，水通道蛋白4(AQP4)是其血清特异性标志物。2015年新修订的NMOSD诊断标准[3]明确提出将视神经炎、急性脊髓炎、最后区综合征、脑干综合征、急性以及大脑综合征伴NMOSD典型的大脑病灶和发作性嗜睡或急性间脑症状伴MRI显示的NMOSD典型的间脑病灶列为NMOSD的6大核心症状。

临床中，NMOSD患者最常见症状为视神经炎及急性脊髓炎，最后区综合征和脑干综合征等相对少见。部分NMOSD患者首次发作仅以恶心、呕吐、顽固性呃逆等急性脑干症状为首发表现，早期缺乏视神经炎或脊髓炎症状，容易误诊[4～7]，对早期诊断造成了困难，且这些患者的预后及疾病复发情况欠佳。因此早期识别急性脑干症状起病的NMOSD有利于患者的早期诊治，降低致残率，提高生活质量。目前对于以急性脑干症状起病的NMOSD的临床特点及预后情况相关报道少见,本研究总结了以急性脑干症状为首发表现的29例NMOSD患者的临床特点,并分析了其预后,以提高对该疾病的认识。

1 资料分析

梧州市工人医院神经内科2014年1月～2019年10月住院的NMOSD患者211例，其中以急性脑干症状起病的29例，均符合2015年版NMOSD诊断标准[3]。29例患者中男1例、女28例。发病年龄16～67(33.43±7.32)岁。其中22例患者以顽固性呃逆、恶心、呕吐为主要症状，5例患者以饮水呛咳、吞咽困难为主要症状，2例以头晕、复视及共济失调为主要症状。29例患者中2例伴有面部瘙痒，1例伴有头痛。16例首诊于消化内科，13例首诊于神经内科。其中17例患者发病初期就诊期间存在误诊或延误诊疗，占比58.6%。

血清学检查：29例患者的血生化、血常规、血凝等指标未见明显异常。免疫学指标中，2例出现抗核抗体及抗SSA抗体阳性，1例出现抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性。29例患者中，AQP4抗体阳性者26例，占比89.7%。脑脊液检查：26例患者曾于院内行腰椎穿刺术取脑脊液检查：脑脊液均无色透明，压力均在正常范围，白细胞数轻度增加[1～46(25．2±21．3)个/mm3]，以淋巴细胞为主，总蛋白正常或轻度升高[85～833(392．0±122．2)mg/L]，行脑脊液寡克隆带检查26例均为阴性(外送医学检验中心检测)。MRI检查：病灶位于延髓及桥脑背侧、最后区和中脑导水管周围。提示长T1、长T2信号，FLAIR、DWI上显示稍高信号，病灶未见明显强化,其中8例病变下延至颈髓。患者在诊断明确后，予以大剂量甲泼尼龙冲击治疗，待病情稳定后，予以激素或免疫抑制剂治疗以预防复发。

预后和复发情况：以脑干起病的29例NMOSD患者中扩展残疾状态量表(EDSS)评分高分组(5.0)和低分组(4.5)分别为21、8例；以非脑干起病的182例患者中，EDSS评分高分组和EDSS评分低分组分别为80、102例。两组比较，χ2=5.855，P=0.004<0.05。

5年内,29例以急性脑干症状起病的NMOSD患者中共有23例复发，其中10例为患者自行停用激素及免疫抑制剂诱发，6例为上呼吸道感染诱发，3例为过度劳累诱发，4例无明显诱因。其他以非脑干症状起病的182例NMOSD患者中共有101例复发。以脑干症状起病的NMOSD患者复发率高于其他NMOSD患者，两组比较，χ2=8.118，P=0.016<0.05。

2 讨论

NMOSD常起病于青壮年，以女性发病为主，在我国常见，主要临床表现为视神经炎和长节段横贯性脊髓炎。由于NMOSD颅内损害的表现形式多种多样，早期与多发性硬化(MS)或其他疾病难以鉴别，或者由于对NMOSD颅内损害认识不够深入，有一部分NMODS患者因存在颅内病灶而被误诊为MS，但NMOSD常较MS严重，易致残，易复发，因此，早期诊断、早期治疗具有重要的临床意义。现在关于NMOSD颅内损害的报道较多[8]，但关于脑干损害的研究相对较少，以急性脑干症状起病的NMOSD的研究更少。本研究回顾分析了以急性脑干症状为首发表现的NMOSD的临床特点及预后，希望对早期诊断和治疗提供帮助。

急性脑干症状在NMOSD中并不少见，17.05%～30.61%的患者甚至可以作为首发症状，而且可以独立存在[9]，需引起临床医师的重视。中青年女性首次出现顽固性呃逆、恶心、呕吐等症状时，临床上一般选择消化科或急诊科首诊，容易误诊为胃食管反流等疾病而延误治疗[10]。据Kremer等[11]报道的一项国际多中心研究显示，在258例NMOSD患者中，有81例(31.4%)患者出现脑干症状，其中以呕吐(33.1%)、呃逆(22.3%)、眼动障碍(19.8%)及瘙痒(12.4%)为最常见症状。Apiwattanakul等[12]报道12例以顽固性呕吐为首发症状的NMOSD患者，发作持续2 d～80周，中位时间4周，继之平均3个月左右，有11例出现视神经炎或脊髓炎症状。本研究发现，已确诊的29例NMOSD患者以急性脑干症状起病后经MRI证实脑干部位受累，脑干症状主要表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐、饮水呛咳、吞咽困难、头晕、复视、共济失调、面部瘙痒等，其中22例表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，占总人数的75.9%。临床上，习惯将顽固性呃逆或恶心、呕吐称为最后区综合征。最后区位于第四脑室底部，从脊髓中央管上升，和脑干背侧的迷走神经复合体相连，其通过连续的单层柱状细胞与孤束核分界，孤束核接受最后区神经元的信息传递，参加协调呕吐的发生[13,14]。2015年的Wingerchuk诊断标准认为，由于最后区血脑屏障相对疏松，并且其星形胶质细胞含有丰富的AQP4，容易被AQP4免疫球蛋白G攻击，在部分NMOSD患者中，相对于视神经和脊髓，最后区可能更加容易受到攻击[15]。因此，对于以急性脑干症状起病的中青年女性，应该警惕NMOSD的可能，尽早明确诊断并早期规范治疗。

AQP4抗体是NMOSD与MS鉴别的特异性血清学标志。Sato等[16]认为星形细胞足突、缺乏血脑屏障的下丘脑及脑室周围结构高度表达AQP4。目前认为AQP4抗体通过与AQP4结合介导免疫损伤、干扰离子通道的功能、阻碍神经递质的摄取及释放、破坏血脑屏障等损伤机制损害星形胶质细胞[17]，最终导致神经元坏死、轴突变性。有研究发现，在血清AQP4抗体阳性的NMOSD患者中，可累及患者的大脑、下丘脑或脑干。这些部位或者先于视神经及脊髓发生，或者孤立发作而不涉及视神经及脊髓；另外,部分患者仅表现为视神经炎或者脊髓炎，同时头颅MRI可见NMOSD特征性颅内病灶，但血清AQP4抗体呈阴性[15]。因此，有些仅有颅内症状而无视神经炎或脊髓炎的患者也可以诊断为NMOSD，另外部分NMOSD患者的AQP4抗体可以是阴性的。在本研究中，以急性脑干症状起病的NMOSD患者有26例AQP4抗体呈阳性，证明AQP4抗体在以急性脑干症状起病的NMOSD发病过程中具有重要作用，可作为特异性血清学标志，使以脑干症状起病的NMOSD患者在首次发作时能及时明确诊断。

然而血清AQP4抗体阴性的NMOSD通常与MS难以鉴别[18]，MRI检查是明确NMOSD诊断的另一个重要手段[19，20]。NMOSD常见的脑干病灶位于延髓及桥脑背侧、最后区和中脑导水管周围，头颅MRI检查一般能发现相应病灶。由于本组NMOSD患者均以急性脑干症状起病，早期缺乏视神经炎及脊髓炎的临床症状，在急性发作期通过MRI检查，发现其病灶通常位于延髓及桥脑背侧、最后区和中脑导水管周围，显示长T1、长T2信号，FLAIR、DWI上显示稍高信号，病灶未见明显强化，部分病变向下延伸至脊髓。但是孤立出现的脑干病灶，急性期MRI表现可与脑梗死相似，容易误诊，两者鉴别诊断需结合临床特点、脑脊液及血清AQP4抗体检查，并且注意随访。

脑干是连接大脑、小脑及脊髓的中间枢纽，是中枢神经系统的核心功能区，是生命活动中枢和多种神经反射中枢集中的区域，上、下行神经传导束及神经核团密集，解剖结构复杂。本研究通过EDSS评分评估疾病的预后，并且对NMOSD的复发情况进行统计，结果发现，以急性脑干症状起病的NMOSD患者的预后相对较差，并且更加容易复发。这可能与脑干部位解剖结构的复杂性及其功能有关。

综上所述，以急性脑干症状起病的NMOSD患者常见的症状是顽固性呃逆、恶心、呕吐，病灶通常位于延髓背侧、最后区和中脑导水管周围;脑脊液检查寡克隆带阴性、血清AQP4抗体阳性,头颅MRI检查发现其病灶通常位于延髓及桥脑背侧、最后区和中脑导水管周围;患者预后相对较差，且易复发。因此，临床医师应提高对此类疾病的认识，争取早诊断、早治疗，并且在缓解期要做好预防疾病复发，如坚持使用激素及免疫抑制剂等，降低致残率和复发率。由于本研究是回顾性研究，样本例数相对较少，下一步尚有待于多中心、大样本、长时间的研究加以验证，以加深对以急性脑干症状起病的NMOSD的认识。