2017～2018年宜昌市菌阳肺结核患者耐药状况及影响因素分析

杨忠诚 周 萍 袁凤花 张 皓 刘建华

(三峡大学 公共卫生研究中心[宜昌市疾病预防控制中心] ， 湖北 宜昌 443003)

世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布的《2018年全球结核病报告》显示[1]，2018年全球新发利福平耐药结核病(resistance of rifampicin tuberculosis，RR-TB)患者48.4万例，50%的RR-TB患者来自印度(27%)、中国(14%)和俄罗斯(9%)，RR-TB患者中78%为耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)；全球3.4%的新发结核病患者和18%的复治结核病患者为MDR/RR-TB，全球MDR/RR-TB发病率为6.4/10万。中国7.1%新发结核病患者和21%的复治结核病患者为MDR/RR-TB，中国每年新发MDR/RR-TB患者约6.6万例，是全球MDR/RR-TB疾病负担最严重的三个国家之一[1]。宜昌市属于结核病高发地区，既往研究显示，宜昌市菌阳结核病患者中RR-TB占12.72%，MDR-TB占8.94%，宜昌市耐药情况处于较高水平[2]，耐药防控形势较为严峻。为了解近两年宜昌市菌阳结核病患者耐药状况及主要影响因素，本文回顾性分析了2017～2018年宜昌市结核病监测信息系统数据，为后续针对性防控措施的制定提供数据支撑和理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于中国疾病预防与控制结核病信息管理系统，以2017～2018年宜昌市菌阳(包括涂片阳性和培养阳性)肺结核患者为耐药检测对象，从全市各结核病定点医院收集患者的生物学标本，由当地疾病预防控制机构专人负责送至宜昌市耐药结核病定点医院实验室进行耐药性检测分析。

1.2 相关定义

根据《WS 196-2017 结核病分类》，初治结核病患者指：①从未因结核病应用过抗结核药物治疗的患者；②正在进行标准化疗方案规则用药而未满疗程的患者；③不规则化疗未满1个月的患者。复治结核病患者指：①因结核病不合理或不规则使用抗结核药物治疗≥1个月的患者；②初治失败和复发患者。耐药结核病是指对一种或多种抗结核药物耐药的结核病；耐多药结核病指对异烟肼、利福平同时耐药在内的至少两种以上的一线抗结核药物耐药的结核病。

1.3 耐药结核病检测

采用溶解曲线分子生物学检测方法对异烟肼和利福平进行耐药性检测分析。对于初治肺结核患者第一次分子生物学检测利福平耐药时，重新采集另一份阳性标本用同样检测方法进行复查，若第二次检测仍为利福平耐药，则判定为利福平耐药；若第二次检测为利福平敏感或未开展第二次检测，则判定为利福平敏感[3]。对于复治患者仅需一次分子生物学检测即可判定。

1.4 质量控制

结核病定点医院门诊医生详细询问患者基本信息和抗结核治疗史，并录入结核病管理信息系统，结防机构医生及时进行随访并仔细核对录入信息。结核病定点医院按照实验室内部操作规程进行检测，每季度接受市级实验室室间质量控制和督导考核，市级试验室每年接受国家和省级结核病参比实验室药敏试验熟练度测试，每年考核成绩优秀。

1.5 统计学方法

采用Microsoft Excel 2010和SPSS 18.0软件分别对数据进行统计分析，利用率和构成比进行统计描述，采用χ2检验和非条件logistic回归进行单因素和多因素统计分析，用比值比(odds ratio，OR)和95%可信区间(confidence interval，CI)来估计各因素与耐药的关联强度，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 患者一般情况

2017～2018年全市共收集2 372例菌阳结核病患者生物标本进行耐药检测，其中男性1 663例(70.11%)，女性709例(29.89%)；<20岁31例(1.31%)，20～39岁413例(17.41%)，40～59岁682例(28.75%)，≥60岁1 246例(52.53%)；农民1 434例(60.46%)，非农民其他职业合计938例(39.54%)；初治患者1 968例(82.97%)，复治患者404例(17.03%)，详见表1。

2.2 耐药概况

2017～2018年菌阳结核病患者对异烟肼耐药率为16.23%，对利福平耐药率为7.55%，耐多药率为4.72%。其中2018年异烟肼耐药率较2017年上升，差异有统计学意义(χ2=4.085，P=0.043)，而利福平耐药率、耐多药率以及初治和复治患者各耐药率在2017～2018年间差异均无统计学意义(均P>0.05)，详见表2。

表1 2017～2018年宜昌市菌阳肺结核患者基本情况[n(%)]

表2 2017～2018年宜昌市菌阳肺结核患者耐药情况[n(%)]

表3 2017～2018年宜昌市菌阳肺结核患者耐药单因素分析

2.3 耐药单因素及多因素分析

2017～2018年菌阳结核病患者耐药单因素分析显示，复治患者的异烟肼耐药率、利福平耐药率和耐多药率均高于初治患者，差异有统计学意义(χ2=49.354，P<0.001；χ2=131.774，P<0.001；χ2=76.318，P<0.001)。男性利福平耐药率和耐多药率均高于女性，差异有统计学意义(χ2=9.873，P=0.002；χ2=4.016，P=0.045)。详见表3。

2017～2018年菌阳结核病患者耐药多因素logistic回归分析赋值表见表4，多因素分析结果显示，复治患者发生异烟肼耐药的风险是初治患者的2.416倍，复治、男性及40～59岁年龄组患者是发生利福平耐药的危险因素，而复治、40～59岁年龄组患者发生耐多药的风险较高，详见表5。

表4 logistic回归分析自变量赋值表

表5 2017～2018年宜昌市菌阳肺结核患者耐药多因素分析

3 讨论

近年来，宜昌市借助全球基金耐多药结核病防治项目、中盖结核病项目和耐药患者最基本关怀服务包开发与测试项目开展耐药结核病筛查工作，加强耐药结核病患者治疗管理，建立并逐步完善全市耐药结核病防治服务体系，已取得良好耐药防治效果，2017～2018年宜昌市菌阳结核病患者异烟肼耐药率为16.23%，利福平耐药率为7.55%，耐多药率为4.72%，低于2009～2014年平均水平[2]。初治患者中4.73%为MDR/RR-TB，低于WHO估计的中国初治患者的平均水平(7.1%为MDR/RR-TB)[1]，与江西[4]、山东[5]等地区相近；复治患者中21.29%为MDR/RR-TB，与WHO估计的中国复治患者水平(21%为MDR/RR-TB)相当[1]，低于重庆[6]、大连[7]等地。

本研究显示，复治患者发生耐药和耐多药风险远高于初治患者，且复治患者耐药率和耐多药率明显高于初治患者。一般认为，治疗依从性差、治疗不规范、染色体突变和耐药结核杆菌传播是导致复治患者产生耐药及耐多药的主要原因[8，9]，但宜昌市82.97%的菌阳患者、70.65%的异烟肼耐药患者、51.96%的利福平耐药患者及52.68%的耐多药患者均为初治患者。因此，不能忽视数量庞大的初治患者中原发性耐药问题。且有研究表明耐药和耐多药结核病患者主要由原发性传播造成的[10，11]。更有研究报道近期传播是复治患者产生耐药的主要原因[12]。及时发现、规范治疗和全程管理耐药患者是减少耐药结核病在人群中传播的主要措施[13]。

2017～2018年宜昌市菌阳结核病患者中，男性远多于女性，单因素分析显示，男性利福平耐药率和耐多药率均高于女性，多因素分析则显示，男性发生利福平耐药的风险是女性的1.640倍，性别间耐药及耐多药率的差别可能主要与治疗依从性、接触结核分枝杆菌的机会、生物学因素、吸烟、饮酒等因素相关[14]。本次纳入研究的患者中60岁以上年龄组患者占52.53%，高于其他任何年龄组，但40～59岁年龄组患者耐药率及耐多药率高于其他年龄组。多因素分析显示，40～59岁年龄组患者发生利福平耐药的风险是60岁以上年龄组的1.506倍。该年龄组人群为社会主要劳动力和家庭收入支柱，生活压力大、治疗依从性较差、机体免疫力逐渐下降等更容易发生继发性耐药，且该组人群社交范围广、流动性强，感染和传播耐药结核分枝杆菌的机会更大[15-17]。因此，应加强该类人群的结核病防治工作，减少耐药结核病的感染和传播，避免家庭产生灾难性支出以及因病致贫、因病返贫的发生。

本研究对近两年的耐药情况和主要影响因素进行了分析，虽然耐药情况较以往有所降低，但耐药防治形势依然严峻，且耐药结核病具有治疗疗程长、费用高、不良反应多、患者依从性差、治疗管理难度大、治疗成功率低等特点[13]，是当前结核病防治工作的重点和难点问题。一方面应加大耐药可疑者的筛查力度，提高筛查质量，及时发现耐药患者，开展规范治疗，减少耐药结核杆菌的传播；另一方面应加强患者(尤其是复治、男性、40～59岁)的治疗管理，提高医疗保障水平，开展针对性的健康宣传、咨询关怀等健康管理服务，提高患者治疗依从性，减少继发性耐药的发生，从而达到有效控制耐药的目的。