重复经颅磁刺激应用于烟瘾戒断的研究进展

加 健 余韵扬 肖 尧

(1. 湖北中医药大学， 湖北 武汉 430065； 2. 湖北省中医院 推拿科/康复医学科， 湖北 武汉 430065； 3. 湖北省中医药研究院 推拿科/康复医学科， 湖北 武汉 430074)

烟瘾是指对烟草具有依赖性，因烟草依赖的主要成瘾源是尼古丁，所以也称尼古丁依赖。2019年世界卫生组织发布的《国际疾病分类第十一次修订本(ICD-11)》[1]明确指出“尼古丁依赖会在不同程度上导致精神和行为障碍”。有研究表明，吸烟是肺癌、呼吸系统疾病、心脑血管疾病发生的危险因素[2]。烟草危害已成为当今世界上最严重的公共卫生问题之一，据2015年国家疾病预防控制中心调查显示，我国15岁以上吸烟者为3.16亿，吸烟率达27.7%，其中男性吸烟率为52.1%，每年因烟草导致相关疾病死亡的人数超过100万[3]。虽然吸烟者的戒烟意愿日益增长，但实际戒烟成功率很低，调查显示我国31.8%的吸烟者有戒烟意愿，但戒烟率仅为18.7%[4]。有研究从循证医学角度分析指出，目前较为有效的戒烟方法为尼古丁替代疗法、安非他酮为代表的非尼古丁药物治疗以及行为认知疗法等[5]。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是根据电磁感应原理，由储能电容向刺激线圈快速放电，经刺激线圈产生的脉冲磁场在刺激部位产生感应电流，产生一系列的生理生化反应。rTMS通过电磁场对颅脑局部的刺激，改变大脑皮质神经元的动作电位，进而影响脑皮质代谢、脑内多种神经递质及受体的功能，具有安全、无创、无痛和副作用小的优势[6, 7]。2003年有研究者提出，多巴胺能神经传递的调节可能成为治疗烟草成瘾的潜在靶点，通过rTMS干预可戒断烟瘾并在临床研究中得到了初步验证，引起了国内外对rTMS用于戒断烟瘾的关注[8]。本文根据国内外的相关临床研究，就rTMS戒断烟瘾机制研究、刺激方案、安全性及客观评价指标等进行综述，以期为临床开展rTMS戒断烟瘾提供理论依据。

1 rTMS戒断烟瘾机制研究

1.1 烟瘾形成的机制

烟瘾的形成机制与神经递质和大脑皮质有关，烟草中的尼古丁成分是对烟草依赖的主要成瘾源。吸烟后，烟雾颗粒携带尼古丁进入肺循环，并快速到达脑内，与烟碱胆碱受体结合后，激活投射至中脑腹侧被盖区、伏隔核壳层、纹状体及前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)的多巴胺神经元，引起多巴胺大量释放而使机体产生愉悦感。同时，尼古丁的刺激也会增强抑制多巴胺释放的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)，长期接触尼古丁可使烟碱胆碱受体敏感性降低，GABA含量减少，加速了多巴胺的释放[9]。多巴胺系统参与对奖赏的调节作用，基于奖励的学习过程，会不断诱发吸烟行为。尼古丁的长期暴露会进一步强化这一过程，使脑细胞蛋白表达和突触连接的改变，引起突触可塑性改变，使吸烟者吸食更多的烟草，促进烟瘾的形成和发展[9]。Bickel等[10]从神经经济学角度提出竞争神经行为决策系统观点，认为成瘾的产生是由于两个相互竞争的决策系统(冲动和执行系统)失衡所导致的，即烟瘾的形成与吸烟者的吸烟动机和行为决策有关，当吸烟者有吸烟动机而又决策失当时，会不断地诱发对烟草的渴求，形成烟瘾。此外，Naqvi等[11]指出，脑岛以及它所附带的认知功能是烟瘾治疗的潜在靶点，这一发现提示对岛叶操作可能是一种有效治疗烟瘾的方法。

1.2 rTMS用于烟瘾戒断的相关机制研究

rTMS可通过刺激颅脑局部，对脑皮质代谢、脑内多种神经递质及受体产生影响。目前对烟瘾形成的机制表明，大量多巴胺神经支配的PFC以及岛叶或成为烟瘾形成与戒断的主要脑区。因此，运用rTMS刺激PFC和岛叶来戒断烟瘾成为研究的热点。

rTMS治疗可影响额叶皮质区内多巴胺介导的奖赏系统及神经递质，改善奖赏环路，进而抑制烟瘾。Amiaz等[12]使用高频rTMS刺激48例吸烟患者左前额叶背外侧皮质(dorsolateral left prefrontal cortex，DLPFC)，可能引起纹状体内多巴胺分泌增加，改变奖赏系统中调节尼古丁成瘾的神经适应，从而有助于抑制尼古丁成瘾。Pripfl等[13]通过记录分析rTMS刺激14例吸烟者DLPFC后脑电δ功率，进一步验证了多巴胺介导的大脑奖赏系统对烟草成瘾具有调节作用。Eugenia等[14]通过rTMS刺激小鼠脑部引起额叶皮质、海马和纹状体多巴胺及5-羟色胺增加，从生物神经角度为戒断烟瘾提供了支持。

此外，rTMS还可以促进吸烟者对其吸烟行为的控制。Sheffer等[15]对47例吸烟者和19例不吸烟者进行相同方案的rTMS刺激后发现，前者吸烟消费降低，而后者无明显改变，推测rTMS减少香烟消费的机制不仅通过增加奖赏系统中多巴胺的可用性，而与戒烟的意图或动机相互作用相结合，即与吸烟的动机抑制相关。Trojak等[16]通过对37例吸烟者采用rTMS联合NRT治疗后发现，rTMS刺激右DLFPC后增强了行为控制，NRT通过激活烟碱乙酰胆碱受体影响奖赏系统，两者结合治疗戒断烟瘾成功率较高。rTMS治疗可增强吸烟者对吸烟行为的控制，减少吸烟的动机，利于戒断烟瘾。Dinur-Klein等[17]进一步研究发现，使用rTMS对PFC和岛叶区进行深刺激，可提高烟草戒断率和戒断持久性。通过对额叶皮质区和岛叶的深度刺激，可进一步加速多巴胺的分泌和行为认知的强化，增强治疗效应。上述研究表明，不同的rTMS治疗方案可能对烟草戒断的效果不同。

2 rTMS治疗的刺激方案

本文以英文检索词“transcranial magnetic stimulation”, “repetitive transcranial magnetic stimulation”, “theta burst stimulation”, “smoking”, “nicotine”, “cigarettes”, “tobacco”, “craving”, “consumption”, “addiction”, “dependence” and “abstinence”在Pubmed(1966年～2020年1月)、EMBASE(1980年～2020年1月)英文数据库中查询相关文献，最终纳入临床研究11篇，统计各研究采用的刺激方案，见表1。

表1 纳入研究及刺激方案

所纳入的11篇研究中，9篇(82%)对DLPFC脑区进行了刺激，结果显示rTMS刺激DLPFC治疗烟瘾具有确切疗效，但效应力和持续时间相对有限。这是否与刺激参数(频率、强度、刺激数等)及刺激方向(左侧、右侧或双侧)相关，需要进一步研究。

根据Naqvi等[23]对脑损伤后吸烟变化的评估提示脑岛可能也参与了尼古丁成瘾过程。因此，刺激包括脑岛在内的PFC深层区域可以对尼古丁成瘾产生更有效、更持久的治疗效应，刺激深度可能与rTMS刺激DLPFC治疗烟瘾疗效的效力和持续时间有关。H型线圈较8字线圈具有更深的穿透性，Dinur-Klein等[17]使用H型线圈的rTMS对PFC和岛叶区进行深刺激，结果显示烟草戒断率和戒断持久性均有所提高。Rose等[18]对额叶上回(superior frontal gyrus，SFG)分别采用10 Hz/1 Hz，90% MRT，刺激时间为2 min，结果提示1 Hz刺激无明显改变，10 Hz刺激可提高吸烟渴求程度，但在有吸烟提示情况下对烟草的渴求程度会降低。虽未有更进一步研究，但为rTMS戒断烟瘾提供了多靶点治疗的方向。

3 rTMS戒断烟瘾客观评价指标

3.1 脑电图

脑电图(electroencephalography，EEG)是从头皮上将脑部的自发性生物电位加以放大记录而获得的图形，可记录脑细胞群的自发性、节律性电活动。Fisher等[24]通过对20名非吸烟患者给予6 mg尼古丁后记录EEG表现，发现尼古丁摄入后δ(量化产生的特定震荡带)能力的降低与戒断症状的减轻有特殊关系。Knyazev等[25]整理分析得出EEG的δ震荡带与多巴胺介导的大脑奖赏机制相关。Pripfl等[13]通过对14例吸烟者进行rTMS刺激前和40 min内分别进行3次测量，结果显示与假刺激组相比，rTMS刺激后EEG δ功率明显降低，且在40 min内趋于稳定。

3.2 功能核磁共振成像

功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)利用磁振造影来测量神经元活动所引发的血液动力学的改变。有研究表明，慢性吸烟与多个脑区(丘脑、额叶皮质、杏仁核)的灰质减少有关[26-28]。研究者利用fMRI观察到在有吸烟相关提示时，吸烟者奖赏环路的脑血流量和激活会增加[29]。沈竹静等[30]对纳入的74例吸烟者和39例不吸烟者进行MRI信息采集和处理分析，结果表明尼古丁依赖者奖赏环路功能连接较非吸烟者减低。Chang等[21]通过测量rTMS刺激DLPFC和额叶内侧上皮质后的fMRI数据证实，PFC和脑岛的脑熵降低，右半球脑血流量(cerebral blood flow，CBF)降低，为监测或量化治疗效果提供了有价值的手段。因此，在尼古丁成瘾性相关研究中，fMRI可考虑作为定量监测和量化评价其疗效的有力手段。

3.3 尼古丁及其代谢物可替宁测定

何怡等[31]通过总结分析出尼古丁及其代谢物可替宁可用于估计人体烟草暴露的剂量和程度，其特异度和灵敏度均较高，成为广泛使用的评价烟草暴露的生物标志。根据样本特性，建议短时间烟草暴露检测可取样尿液、血液及唾液，长时间暴露可选用头发，色谱-质谱联用技术(气质联用、液质联用)提高可替宁测定的灵敏度。上述研究中，此类评价指标对rTMS戒断烟瘾疗效的监测和量化具有重要意义，但由于检测成本、技术操作要求等方面，目前未得到进一步应用与推广。

4 rTMS戒断烟瘾的安全性

Eichhammer等[8]采用交叉设计，对14例吸烟患者左侧DLPFC采取连续4天的高频rTMS刺激(真刺激和假刺激各2次)，仅2例出现轻度头痛，受试者均表示可耐受。Li等[19]纳入14例吸烟患者，研究高频rTMS刺激DLPFC对吸烟者主观渴求影响，发现整个试验过程中有部分患者在初次接受治疗时有轻微不适，随后缓解。Sheffer等[22]纳入29例受试者，采用8次20 Hz的rTMS刺激左侧DLPFC，联合循证自助干预观察临床疗效，治疗过程中出现头痛3例，情绪障碍(焦虑/亢奋)1例，视力模糊1例，颈痛1例，背痛1例，食欲亢进1例，均无需服用相关药物，可自行缓解。上述研究显示，rTMS治疗烟瘾患者的副作用较少，随着治疗的进行患者均能耐受，提示rTMS戒断烟瘾安全性较高。

5 小结

目前临床研究对烟瘾形成的机制进行了探索，并证实rTMS戒断烟瘾能取得一定的临床疗效，且安全性较高。此外，还运用一些客观评价指标对以往的主观评估方法进行了优化。但仍存在一定的局限性：①相关研究开始较早，但进展缓慢，国内研究尚处于起步阶段；②临床试验纳入样本量普遍偏小，导致数据统计缺乏说服力；③rTMS刺激方案不统一，刺激部位(不同部位，如额叶与岛叶；同一部位的不同位置，如前额叶的背外侧和额叶上回，左右方向等)、刺激线圈、刺激频率、刺激强度、刺激数量以及刺激时间等参数设置存在较大差异，得出的结果异质性较大；④大多数试验研究重点在即时疗效，缺乏长期随访以了解受试者的远期疗效；⑤评估方法过于主观化，缺乏客观评价指标。上述因素可能是rTMS在烟瘾戒断临床指南中仅得到C级(可能有效)推荐的重要原因[7]。

综上所述，针对rTMS戒断烟瘾的机制，未来研究应从生物神经角度做进一步探讨。提高实验设计的严谨性，统一刺激方案，增加样本量、远期随访时间以及客观评价指标，以提高该治疗手段的可信度和可行性。