拟钙剂在维持性血液透析患者的应用体会

梁馨苓 徐丽霞

慢性肾脏病所致的矿物质与骨代谢异常，可导致钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)或维生素D代谢异常，从而出现继发性甲状旁腺功能亢进。进入维持性血液透析的患者，由于残余肾功能进一步下降甚至完全消失，可进一步加重钙磷代谢紊乱。未规范控制饮食导致磷摄入过多，部分透析中心缺乏生理钙透析液，血液透析模式选择单一导致中大分子毒素清除不充分等，均可造成维持性血液透析患者出现高钙、高磷、高甲状旁腺素现象，从而导致骨转化、骨矿化、骨量、骨线性生长、骨强度异常以及血管或其他软组织钙化，降低血液透析患者的生存质量，增加心血管死亡风险。既往针对钙磷代谢紊乱导致的继发性甲状旁腺功能亢进，常常采用手术切除甲状旁腺这一治疗手段。随着拟钙剂的问世，肾脏科医师对于继发性甲状旁腺功能亢进的控制又多了一把“利器”。

拟钙剂，顾名思义，是模拟钙激活钙敏感受体发挥作用的一类药物。与维生素D类似物作用机理不同，拟钙剂不是通过抑制甲状旁腺细胞增生导致PTH合成减少，而是直接激活甲状旁腺上的钙敏感受体，从而降低PTH的分泌，因此，拟钙剂降低PTH速度较快，大约2周左右可见药物起效。PTH的大幅度下降，可迅速降低骨转化率，打破骨骼中钙磷沉积和溶解平衡，血钙、磷浓度也随之下降。

拟钙剂在透析患者中适应证

由于拟钙剂能够同时降低PTH、血钙和血磷，是高钙高磷高全段甲状旁腺激素(iPTH)患者的治疗首选。若患者仅有高iPTH，血钙及血磷控制在正常范围，为控制甲状旁腺功能亢进可以选择拟钙剂，但需要密切监测血钙水平。另外随着研究证据的增多，我们发现拟钙剂不仅可以控制继发性甲状旁腺功能亢进，而且可以改善血管钙化，维持骨代谢正常。因此，对于骨转化过高或存在明显血管钙化的患者，在严密监测生化指标的基础上也可以考虑使用。

拟钙剂使用中需要注意的问题

(1)拟钙剂可有效降低PTH，但下降速度不宜太快，同时药物也会降低血钙水平，使用中需要特别注意可能发生的低钙血症及伴随的低血压、心律失常等问题。以目前使用的口服拟钙剂为例，建议从最小剂量25 mg/d开始，在监测iPTH和血钙变化的基础上，逐渐调整剂量。不同患者对药物敏感性存在很大差异，最初使用拟钙剂治疗的患者(平均iPTH约800 pg/ml)，需每周监测血钙水平，两周复查iPTH。多数患者iPTH水平较用药之前降低30%左右，最大降幅可从超过1 300 pg/ml降低至170 pg/ml。iPTH下降过快，即使血钙维持在正常范围，患者仍会发生透析中或透析后低血压、明显骨痛等症状。如果患者本身已经存在明显的血管钙化，更需要注意血钙和血压的变化，防止因血压过低造成内瘘堵塞。口服拟钙剂通常是整片吞服，不能掰开，若最小剂量时iPTH下降仍过快，需延长给药时间。

(2)由于降低PTH原理不同，在血钙、血磷控制尚好的情况下，可早期联合维生素D类似物，协同降低PTH，维持正常血钙，改善骨骼和肌肉稳定性，减少拟钙剂的用量。拟钙剂是受体激动剂，长期使用容易出现受体敏感度下降，需要增加药物剂量才能达到控制PTH的疗效。而维生素D类似物也是在透析患者中广泛使用的控制PTH药物之一。由于维生素D类似物口服制剂会增加肠道钙磷的吸收，静脉制剂也容易引起钙负荷过高，在高钙患者中不宜使用。在拟钙剂已经控制高钙的情况下，联合维生素D类似物，可以双管齐下，同时抑制甲状旁腺细胞增生及释放PTH，能够达到更好降低PTH的效果，尤其是在合并甲状旁腺高功能腺瘤的患者中，二者联合治疗效果叠加，副作用相互抵消，在治疗6个月左右复查甲状旁腺B超，可见腺瘤缩小。另外维生素D类似物本身能够增加骨骼和肌肉稳定性，降低高危患者的跌倒风险。

(3)口服拟钙剂胃肠反应多见，需要注意服用时间。口服拟钙剂最常见的不良反应是恶心和呕吐，在餐中或餐后立即服用有助于减轻症状。此外与高脂食物同服，能够增加药物吸收率。联合维生素D类似物时，注意区分二者的服药时间。为了减少钙磷吸收，维生素D类似物通常在睡前空腹服用。鉴于口服制剂的胃肠不良反应，现在已经有拟钙剂的静脉制剂，可能会增加患者的依从性，改善治疗反应。

拟钙剂在骨代谢和血管钙化方面的应用

根据小样本的透析患者进行骨活检的文献报道，口服拟钙剂控制继发性甲状旁腺功能亢进后，骨代谢异常的情况显著改善。但众所周知，骨活检证据的获取非常难，因此使用无创的骨活检替代指标如高分辨CT、MRI等评价骨代谢情况对指导临床用药、判断药物疗效很有必要，但这些检查目前仍难以普及。

本中心对部分使用拟钙剂治疗继发性甲旁亢的患者在用药前后行冠状动脉钙化积分，发现应用拟钙剂治疗的患者血管钙化进展较未使用者明显减慢，但尚未发现血管钙化的绝对逆转。由于重复测试评估的患者数量不多，尚不能给出明确的结论。

小结：拟钙剂在我国上市晚，价格昂贵，因此在透析患者中的使用比例较低。本中心继发性甲旁亢患者拟钙剂的使用比例不足30%。尽早使用拟钙剂控制高钙高磷高PTH能否真正降低患者的血管钙化、骨折发生率，改善预后，需要更多的临床数据和前瞻性研究。相信随着拟钙剂口服制剂及针剂的广泛使用，我们能够为国际上提供更多宝贵的药物治疗的经验。