再谈拟钙剂的临床应用

赵景宏

继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾脏病(CKD)患者最常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量和生存率。近年来，拟钙剂(西那卡塞和伊特卡塞肽已获准上市)为控制和改善SHPT提供了有效治疗手段，但拟钙剂的临床应用仍有很多需要关注的问题。

2018年最新版《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》附录CKD患者SHPT治疗流程中，我们提出拟钙剂使用方案：当低血钙，血磷正常时，使用活性维生素D及其类似物；当血磷、血钙正常时，使用活性维生素D及其类似物和(或)联合拟钙剂；当高血磷，合并高血钙时，使用拟钙剂，低钙透析；当血磷正常，血钙>2.5 mmol/L时，单用拟钙剂。同时指南指出：如单用活性维生素D及其类似物效果欠佳，在无低钙血症时，可加用拟钙剂；单用拟钙剂效果欠佳，且不存在高磷/高钙时，可加用活性维生素D及其类似物。西那卡塞联合低剂量维生素D治疗是治疗SHPT的有效策略，其疗效互补，在控制全段甲状旁腺激素(iPTH)的同时，也能维持血清钙、磷平衡。

临床中我们建议的具体用法如下，西那卡塞初始剂量25 mg/d，餐中或餐后短时间内口服，并且整片吞服，透析前/后服用对药物效果影响不大。每4周根据 iPTH、血钙、血磷检查结果调整剂量，调整范围为加减 12.5～25 mg/d，最大用药量不超过 100 mg/d，治疗目标为iPTH在150～300 pg/ml。治疗期间需定期测定血清iPTH水平，在初期给药阶段及剂量调整阶段，每月测定2次 iPTH(血清iPTH在给药开始1～2周后达到稳定，因此为了判断药物的效果以及调整剂量，需要每月检测2次)，iPTH基本稳定后，每月测定1次。需要注意的是，为了正确判断药物的有效性和安全性，每次测定 iPTH均应在服药前进行。2018最新版《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》提到，目前多数专家主张该药较早应用(iPTH<500 pg/ml开始应用)。基于其可能引起低血钙及QT延长的风险，建议从小剂量开始较为安全，欧美等为30 mg 1次/d起始，日本及国内的研究则以25 mg 1次/d起始，增量间隔在2～4周，给药初期每周测定一次血钙，维持期可2～4周测血钙。

截至目前，多项研究表明，相比于常规应用维生素D及其类似物和(或)磷结合剂，西那卡塞可更有效降低SHPT透析患者血清甲状旁腺激素(PTH)、血钙、血磷及减少甲状旁腺切除术，同时降低成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平和骨折发生率。在降低全因死亡率和心血管事件风险方面，两项随机对照试验ADVANCE试验和EVOLVE试验均显示西那卡塞能够延缓心血管钙化进展、降低心血管事件发生风险，但不能显著降低患者的全因死亡率。因此，还需要开展更多大样本、长疗程的试验来验证西那卡塞对死亡风险的影响。另有研究显示，西那卡塞适合应用于甲状旁腺切除后的持续性SHPT和SHPT复发，可以有效缓解 SHPT症状，避免二次手术。近年来也有研究证实西那卡塞可有效控制肾移植后SHPT，但目前肾移植后SHPT治疗并未写入该药物适应证。对于晚期SHPT治疗，我们和多数专家均认为外科手术效果仍然优于西那卡塞治疗，特别是在控制PTH和碱性磷酸酶水平这两方面，外科手术在疗效/费用比上要优于西那卡塞。因此西那卡塞的治疗仍需要依据透析患者的依从性、反应性和经济条件等具体情况决定。

影响西那卡塞治疗效果的因素：(1)基线iPTH水平。基线iPTH水平越高，西那卡塞治疗后达目标值的比例越低；如果患者iPTH水平在300～500 pg/ml时应用西那卡塞治疗，80%的患者在6个月内达到治疗目标(iPTH为100～300 pg/ml)，而iPTH水平>800 pg/ml的患者，常需要24个月后才能达到相同的目标，且部分患者仍无法达到治疗目标。(2)甲状旁腺体积大小。相对于体积≥500 mm3者，体积<500 mm3的 SHPT 患者达到预定目标 iPTH<180 pg/ml 的比例较高。(3)治疗疗程：西那卡塞治疗后iPTH水平首次达标需要的平均时间、治疗过程中效果波动时持续观察时间及终止西那卡塞治疗的时间和指征是目前临床治疗的难题，这些因素均影响该药治疗效果评估。(4)副作用：西那卡塞副作用主要是胃肠道反应和低钙血症，患者如存在低钙血症，我们建议通过调整维生素D及其类似物以及钙剂来纠正，胃肠道反应不能耐受的需要停用药物。

伊特卡塞肽(Ete)为长效钙敏感受体(CaSR)激动剂，可直接与CaSR结合并激活此受体，降低iPTH水平，进而使血钙、血磷水平下降。与西那卡塞不同，即使在无钙的情况下，Ete仍能轻微激活CaSR，提示Ete具有CaSR直接激动剂的作用，但作用显著弱于有钙参与的情况。目前该药已经获得欧洲药品管理局批准，用于慢性肾脏病接受血液透析的SHPT 成年患者，这种注射剂型可用来避免西那卡塞片剂的胃肠道不良反应，提高患者的顺应性。但Ete能被透析滤过，因此应在透析后立即用药，而不是透析前用药。

由于各级医院慢性肾脏病矿物质和骨异常管理水平参差不一，我们发现很多透析患者是在出现血钙、血磷过高、转移性钙化、退缩人等严重并发症才开始相应的治疗。而拟钙剂西那卡塞对SHPT的治疗疗程较长，根据患者的不同情况，需要酌情联合使用维生素D及其类似物以及钙剂、非钙磷结合剂等。尽管西那卡塞和非钙磷结合剂近两年已进入医保，但对于国家和患者都是需要长期承受的高昂药物治疗费用。因此我们提倡各级医院提高CKD-MBD管理意识，将管理阵线前移，做到早期监测、早期预防、早期治疗，提高患者生活质量，减轻社会负担。