拟钙剂能否替代甲状旁腺切除手术

谢红浪

慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)是指慢性肾脏病(CKD)导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床表现为钙、磷、甲状旁腺素(PTH)或维生素D代谢异常，骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常，以及血管、心脏瓣膜等软组织钙化。CKD-MBD严重影响患者的生活质量和预后。预防高血磷、维持血钙正常、控制继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)和血管钙化的防治，是预防和治疗CKD-MBD的核心。

SHPT是预测终末期肾病患者不良预后(透析或死亡)的危险因素。透析预后与实践模式研究(DOPPS)发现，PTH 过低可过高均与不良预后相关；PTH 301～450 pg/ml时，血液透析患者全因死亡风险增加9%(P=0.02)，PTH>600 pg/ml时患者全因死亡风险增加23%(P<0.001)，PTH>900 pg/ml时，新发骨折风险明显增加。合理使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂，是防治SHPT的重要手段。《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》(下称《指南》)推荐：对于CKD 5D期需要降PTH治疗的患者，建议使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂(calcimimetics)，或者活性维生素D及其类似物联合拟钙剂。在控制磷摄入的基础上，如果iPTH无法控制在目标范围之内，单独使用上述任一药物效果仍然欠佳者，在无禁忌的条件下，可二者联合使用，以增加CKD-MBD生化指标的达标率，减少低钙血症风险。iPTH水平接近正常值上限2倍时，拟钙剂应减量或停用。药物治疗无效的严重SHPT(定义为iPTH持续>800 pl/ml)建议行甲状旁腺切除术。

拟钙剂模拟钙作用于组织而发挥效应，通过变构激活甲状旁腺细胞表面的钙敏感受体(CaSR)，增加受体对细胞外钙离子的敏感性，上调甲状旁腺CaSR-mRNA和维生素D受体mRNA转录和翻译，抑制PTH生物合成和甲状旁腺细胞生长，从而抑制PTH分泌。目前国际上治疗SHPT的拟钙剂主要有西那卡塞和依特卡塞肽。对多项研究结果的综述分析表明，西那卡塞在降低血清PTH的同时并不增加血钙和血磷水平，可以减少需要行甲状旁腺切除、骨折和心血管事件住院的比例，改善贫血状态；与安慰剂相比，患者自评的生活质量和躯体疼痛也有所改善，是美国透析患者费用最大的药物单品。依特卡塞肽是第二代拟钙剂，是一种长效、与G蛋白耦联的多肽 CaSR 激动剂，可以速效、剂量依赖性降低PTH、血磷和成纤维细胞生长因子23，在国外已获准用于治疗透析患者的SHPT；该药几乎全部经肾小球滤过清除，在透析患者其半衰期显著延长，故应在血液透析后静脉注射用药。拟钙剂应从小剂量开始，治疗前需检测血钙水平，若低于正常值则不能使用；在用药过程中也应根据血钙水平调整药物剂量，避免低钙血症。回顾性研究发现，拟钙剂也可降低CKD未透析患者的PTH和血钙，但易引起血磷升高和高磷血症，《指南》尚未推荐用于CKD未透析患者。

拟钙剂和甲状旁腺切除手术均可用于治疗严重的SHPT，两种治疗方案的适应证基本一致，目前也缺乏两种治疗方式对SHPT患者远期预后的研究。拟钙剂可降低PTH水平，使部分患者免于甲状旁腺切除手术，但迄今为止，拟钙剂尚不能取代甲状旁腺切除手术。2012年，一项日本研究分析了西那卡塞治疗血液透模析患者严重SHPT(定义为iPTH >500 pg/ml)的性价比：一组患者采用传统治疗，另组患者在传统治疗基础上加用西那卡塞治疗，如患者iPTH >500 pg/ml持续时间超过6个月则行甲状旁腺切除手术。观察两组患者的治疗费用、根据生活质量调整的生存时间(quality-adjusted life-years ，QALYs)，以及费用-效果增加的比例(incremental cost-effectiveness ratios ，ICERs)。结果发现，西那卡塞治疗组需要和不需要行甲状旁腺切除患者的ICERs分别为$352,631/QALY和 $21,613/QALY；概率敏感性分析发现，仅在因疾病或个人原因不能行甲状旁腺切除的严重SHPT患者，西那卡塞治疗的性价比较高。故目前普遍认为，西那卡塞不能控制的严重SHPT患者，以及SHPT症状严重者和不能耐受西那卡塞药物不良反应的患者，建议常规行甲状旁腺切除手术。

对多项研究的系统性回顾表明，与单纯接受药物治疗相比，伴发SHPT的终末期肾病患者成功施行甲状旁腺切除术后，骨痛、肌无瘙痒等临床症状显著改善，血磷和血钙水平更容易维持在目标范围，患者生活质量明显改善，全因死亡率和心血管疾病的死亡率均明显下降，且甲状旁腺切除手术的性价比更高，因而是治疗严重SHPT的一种安全有效的方式。但研究报道甲状旁腺切除术后低钙血症和高钾血症的发生率高，少数患者死于围手术期，部分患者术后发生出血、切口感染、喉返神经损伤、新发心律失常和急性左心衰竭等并发症，少数患者出现甲状旁腺功能减退。故甲状旁腺切除术并不适用于所有严重SHPT患者。

对于不能行甲状旁腺切除术的SHPT患者，拟钙剂是首选的治疗方式:(1)不能耐受全身麻醉的患者；(2)甲状旁腺位于难以手术切除的区域，如甲状旁腺位于纵隔，手术侵袭性较大；(3)甲状旁腺组织难以确认；(4)病变的甲状旁腺组织难以完全切除者；(5)已行两次以上甲状旁腺切除手术或腺体无水酒精注射，再次手术可能导致严重的手术并发症(如双侧喉返神经麻痹)。

总之，SHPT是影响终末期肾病患者生活质量和预后的常见并发症，《指南》推荐根据患者的意愿和临床情况个体化选择治疗方案。CKD 5D期需要降PTH治疗的患者，建议使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂，或者联合使用上述两类药物。对于无手术禁忌证的难治性SHPT患者，首选甲状旁腺手术切除。不能或不愿意接受手术切除SHPT患者，首选拟钙剂治疗。