日间不卧床腹膜透析的优势与应用

张志宏 综述 俞雨生 审校

近期人群调查显示，全球终末期肾病(ESRD)患者已超过200万，且年均增长率高达8%[1-2]。腹膜透析(PD)是终末期肾病(ESRD)患者肾功能替代重要治疗手段之一[3]。持续不卧床腹膜透析(CAPD)是目前国内外应用最广泛的PD治疗模式。2012年发表的一项来自130个国家的抽样调查报告显示，在发展中国家85.5%的PD治疗模式选择CAPD，发达国家该比例约为69.7%[4]。一般认为，CAPD日间留腹时间短，可同时兼顾小分子毒素和水分清除；夜间长时间留腹有利于中分子毒素清除，所以适合大部分患者长期维持性透析[5]。国家肾脏疾病临床医学研究中心经过长期临床实践，注意到CAPD患者合并顽固性高血压和左心室肥厚(LVH)发生率较高，部分患者夜间频繁发作充血性心力衰竭，改行日间不卧床腹膜透析(DAPD)模式后，上述现象明显减少；此外还观察到采用DAPD模式患者残余肾功能(rGFR)下降速率亦明显缓于CAPD患者。目前，本中心88.7%维持性PD患者采用DAPD模式，显著高于多数中心。本文结合本中心的经验，综述DAPD模式潜在优势，探讨其合理应用。

DAPD技术特点

根据中华医学会肾脏病分会发布的《腹膜透析标准操作规程2010版》相关定义[6]，DAPD透析剂量和具体操作流程与传统CAPD模式完全一致，唯一区别在于DAPD模式透析只在白天进行，夜间排空腹腔(干腹)。相对于CAPD模式，DAPD模式下夜间腹膜处于“修复状态”，避免了夜间透析液容量负荷以及高浓度葡萄糖、乳酸和葡萄糖降解产物(GDPs)暴露对机体的不利影响。

DAPD模式潜在优势

降低心血管事件风险心血管事件是PD患者首要死亡原因，约占全部死因构成40%[7-8]。降低心血管事件发生是改善PD患者预后、降低死亡率的有效措施。本中心2013年完成的一项研究头对头比较DAPD与CAPD对患者心血管并发症的影响[9]。该研究共纳入64例患者，两组基线临床资料均无显著性差异，心血管并发症包括慢性心力衰竭(CHF)、恶性高血压、瓣膜钙化、血管钙化、心律失常、心肌缺血。中位随访24个月后，DAPD组患者末次随访血压≤140/90 mmHg达标率(84.8%vs54.2%)、心胸比例(0.48±0.05vs0.51±0.04)和左心室舒张末期内径(48.6±4.7 mmvs52.6±6.4 mm)均显著优于CAPD组患者，CHF发生率(12.5%vs28.1%)亦显著低于后者(以上均P<0.05)。近期国内另一家单中心随访2年研究亦观察到上述类似结果[10]。由于现阶段DAPD模式应用较少，有关远期预后的研究非常有限。一项单中心对照研究纳入17例DAPD患者和15例CAPD患者，随访5年发现前组仍有15例(88.2%)维持DAPD治疗，后组仅7例(46.6%)维持CAPD治疗；随访末次两组仍维持透析患者平均动脉压差异显著(90±11 mmHgvs99±12 mmHg)(P<0.05)[11]。需要指出的是，上文《腹膜透析标准操作规程2010版》指出DAPD模式适合于腹膜高转运及超滤不良患者[6]。本中心2011年发表的一项观察性研究共纳入681例患者，平均年龄45.6岁，糖尿病肾病比例11.8%，基线rGFR中位值6.32 ml/(min·1.73m2)。本组患者治疗模式选择DAPD占88.7%。随访5年与8年患者生存率分别达到75.3%与64.5%，死因构成中心脑血管病占45.5%，间接提示DAPD模式适应证人群及应用时限可以更加宽泛，有望成为长期治疗的一线方案[12]。

DAPD模式心血管事件发生率低于CAPD模式的可能机制分析如下：(1)避免夜间容量负荷加重风险。商品化PD液渗透剂主要是高浓度葡萄糖。大鼠腹腔灌注实验显示，晶体诱导的跨腹膜液体转移主要通过水通道蛋白1和微孔实现，超滤高峰平台时间约90～100 min；随葡萄糖不断吸收入血，净超滤量不断下降[13]。PD液夜间长留腹状态下，机体循环血容量可能出现正平衡状态，增加容量负荷风险。(2)减少夜间葡萄糖和葡萄糖降解产物(GDPs)暴露。有研究者在透析患者腹膜平衡试验中观察到腹腔灌注含糖2.5%PD液后，机体出现一过性血糖升高，其中非糖尿病患者峰值时间0.5h，血糖平均升高23.5 mg/dl，而糖尿病患者峰值时间1.0h，血糖平均升高54.9 mg/dl，两者于第3～4h均回落恢复至基线水平[14]。尽管该研究结果表明PD液夜间长留腹状态下，机体能够维持血糖平稳，但夜间葡萄糖的负荷问题仍不能忽视。新近发表的一项荟萃分析共纳入16项随机对照临床试验，样本量接近1 700例；该研究指出如以艾考糊精PD液替代商品化葡萄糖PD液长留腹，夜间葡萄糖腹膜吸收量平均减少40.8g[15]。葡萄糖以及GDPs暴露增加导致机体晚期糖基化终末产物(AGEs)生成与潴留[16]，后者诱发内皮细胞损伤和心血管事件[17]。(3)减缓rGFR下降，有助于清除尿毒症代谢毒素。

减缓rGFR下降rGFR是影响PD患者生存预后的保护性因素。有关保护rGFR的重要意义，研究指出只要rGFR>1 ml/(min·1.73m2)或尿量>100 ml/d即应给予足够重视[18-19]。本中心稍早一项观察性研究发现PD患者自透析开始至无尿的时程可以差异悬殊。该研究对128例有rGFR新入PD患者最长随访4年，其中24.2%患者进展至无尿，发生时程为4～46月不等；直线回归拟合的DAPD模式与CAPD模式rGFR下降斜率分别为-0.01 ml/(min·1.73m2)/月与-0.15 ml/(min·1.73m2)/月(P<0.05)[20]。 上文提及本中心完成的头对头比较DAPD与CAPD对心血管并发症影响的研究中也发现[9]，尽管两组基线临床指标匹配，但随访至第12月与24月时，DAPD组的rGFR均显著高于CAPD组[4.57±3.12 ml/(min·1.73m2)vs2.80±2.44 ml/(min·1.73m2)]与[2.89±2.64 ml/(min·1.73m2)vs1.92±2.09 ml/(min·1.73m2)]；尿量亦有显著差异(1 385.3±693.5 mlvs995.3±705.3 ml)与(1 072.8±842.3 mlvs656.0±622.8 ml)(以上均P<0.05)。

有关透析模式与rGFR下降的关系，较多研究关注的是自动化腹膜透析(APD)与CAPD模式比较[21-22]，而DAPD模式减缓rGFR下降机制仍有待更多研究证实。可能的原因包括：(1)心-肾间存在紧密的交互作用，心脏受累可能影响肾脏结局，尤其是夜间“湿腹”状态的累积效应。有研究指出，右心室收缩压增高/肺动脉高压是PD患者2年后rGFR恶化的危险因素[23]，而CAPD伴随的容量超负荷与左心室肥厚是肺动脉高压独立危险因素[24]；(2)夜间血液透析模式已被证实可加速患者rGFR减退[25]，机制推测与夜间血流动力学不稳定有关，CAPD模式夜间长留腹状态是否干扰残余肾单位稳定灌注仍有待研究确定；(3)葡萄糖以及GDPs暴露影响，大样本的队列研究观察到葡萄糖暴露量每增加10 g/d，患者短期内进展至无尿的风险增加2.5%[26]。减少夜间含糖透析液暴露对于延缓rGFR减退具有一定临床价值。

有利于腹膜修复损伤商品化葡萄糖PD液生物相容性较差，长期应用难免导致腹膜纤维化，改良PD液配方提高生物相容性始终是该领域的热点之一。另一方面，在不改变PD液配方前提下实施“腹膜休息”的策略，减少商品化葡萄糖PD液的暴露时间，也被发现有利于腹膜损伤修复。早期大鼠透析模型显示，给予3.86%葡萄糖PD液灌注腹腔模拟透析持续3周后，透析组大鼠腹膜壁层厚度较空白对照组显著增加(37.5±18.4 μmvs11.1±7.6 μm,P<0.05)，腹膜休息组大鼠给予相同PD液处理3周后停止透析4周，观察到相应部位腹膜厚度显著低于前述透析组21.4±12.1 μm(P<0.05)；以第2小时PD液葡萄糖浓度与基线PD液葡萄糖浓度比值(D/D0)及PD液与血浆总蛋白比值(D/P)评估腹膜转运能力，腹膜休息组较透析组上述指标均有统计学意义的改善[27]。在临床实践中，更有可行性的应是间断“腹膜休息”策略，比如DAPD模式。国内一项单中心小样本的观察研究纳入7例CAPD患者，透析龄7.5～34.8月不等，均应用2.5%葡萄糖PD液。征得患者知情同意后，切换为DAPD模式，累积“腹膜休息”时间平均47.5d(min-max:13d～136d)。比较前后腹膜透析效能提示DAPD模式显著减少了葡萄糖暴露量(130.7±36.6 g/dvs145.5±36.6 g/d)，降低腹膜转运系数(D/P)(0.70±0.10vs0.82±0.05)和腹膜液体重吸收率(0.62±0.38vs1.01±0.44)(以上均P<0.05)[28]。

改善胃肠道、呼吸道症状PD患者常见胃肠道症状包括便秘、消化不良、腹痛与胃-食管反流。文献报道PD患者胃肠道不适症状发生率可高达57%～85%[29]，甚至胃肠道症状本身也被发现是患者首次发作腹膜炎的独立危险因素[30]。利用放射性核素C13示踪呼气实验对27例非糖尿病CAPD患者及匹配健康对照组分别测定胃排空时间发现，透析液充盈腹腔导致胃排空时间较健康对照组胃排空时间明显延长，均值分别为160 min与60 min(P<0.01)，患者如果“干腹”状态，相应胃排空时间均值降至100 min(较充裕时P<0.05)[31]。但研究结果指出，上述症状改善与PD液充盈导致腹内压升高无相关性，需进一步分析其内在机制[32]。此外，PD患者卧位时咳嗽症状亦较常见。除排除胸腹膜瘘原因外，美国胸科医师学会和韩国结核与呼吸疾病协会推荐指南中均指出需仔细评估PD患者肺水肿状态[33-34]，以决定后续治疗。显然此时，需要暂停CAPD夜间卧位透析。

DAPD模式合理应用建议由于夜间透析时间缩短，DAPD模式透析充分性是需要考虑的问题。透析充分性是评价透析效能的主要目标之一，《腹膜透析标准操作规程2010版》指出透析充分性是指PD患者身心安泰、食欲良好、体重增加、体力恢复、慢性并发症减少或消失，尿毒症毒素清除充分；透析剂量足够或透析剂量满意。目前公认的透析充分性标准为CAPD每周尿素清除指数(Kt/V)≥1.7，每周肌酐清除率(Ccr)≥50 L/1.73 m2。

通过本中心长期临床实践，我们认为不能采用单一指标评估透析充分性，应根据临床表现、溶质清除和液体平衡状况等指标进行综合评估[9,12]。为此，我们提出DAPD模式合理应用建议如下：(1)基于rGFR合理设定透析剂量[35]。本中心根据患者rGFR、体表面积(BSA)拟合计算透析剂量，最大程度地发挥rGFR在PD中的优势，实现个体化透析的目的，确保透析充分性长期稳定。该做法与当前“增量透析”(Incremental Dialysis)理念不谋而合。(2)合理应用袢利尿剂。尽管应用利尿剂对rGFR的影响仍有争议，但PD患者普遍存在隐性容量超负荷。为此，本中心对有残余尿量PD患者长期坚持适量应用袢利尿剂，目的是最大程度降低容量负荷增加对心血管系统长期不利影响。(3)严格血压管理策略。在容量控制的前提下，积极应用长效血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)和β受体阻滞剂控制血压；努力在夏秋季节提高患者血红蛋白水平，尽量减少冬季促红细胞生成素的剂量。(4)坚持目标导向的持续质量改进，建立核心团队，赋予成员责任与考核目标，制定月份会议讨论制度，最大程度减少腹膜炎发生。

小结：DAPD与传统CAPD模式区别在于DAPD模式透析只在白天进行，夜间腹膜处于“修复状态”。选择DAPD模式是基于“患者预后”(patient-centered outcomes)的导向理念，充分重视rGFR的利用与保护，不再拘泥于单纯kt/V目标的透析充分性观点。本中心临床实践初步表明DAPD模式在心-肾保护、腹膜修复以及改善胃肠道症状等方面较传统CAPD模式具有比较优势，患者更易接受采纳，未来需要更多设计良好临床试验加以验证。