雷替曲塞在结直肠癌肝转移化疗中的研究进展

秦克乐，王寻，张浩，阎雄

（重庆医科大学附属第一医院肝胆外科,重庆）

0 引言

据有关报道，在消化系统恶性肿瘤肿结直肠癌的发病率仅次于胃癌，居第二位，呈逐年上升趋势。在过去的五年中，世界各地恶性肿瘤发病率和死亡率的统计研究表明，结直肠癌的发病率每年排名排在前三位，死亡率也位于第五位[1]。因为肠道与肝脏连接的特殊门静脉回流系统，使肝脏成为结直肠癌远处转移最常见的靶器官。大约80%的结直肠癌患者会发生同时性或异时性肝转移，其中30%的患者在进行结直肠癌根治性切除术前，患者会出现腹部彩超或CT不可见的隐匿性肝转移。目前，患有结直肠癌肝转移的患者可以通过手术切除肝脏转移肿瘤达到治愈效果，但最多也只有20%的患者能够接受结直肠癌肝转移肿瘤切除的机会，并且其中70%的患者会有术后复发或再次转移[2]。化疗即成为结直肠癌肝转移治疗过程中的重要手段。目前用于治疗结直肠癌的一线化疗药物是5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊利替康。然而，近年来，许多研究表明，雷替曲塞的特点是副作用低、耐受性好，它正逐渐被国内外许多学者用于恶性肿瘤治疗，甚至被欧洲ESMO结直肠癌指南作为使用5-氟尿嘧啶（5-FU）有心脏病风险患者的标准替换[3]。

1 雷替曲塞的作用机制

雷替曲塞是新一代具有水溶性，能特异性抑制水溶性特异性胸苷酸合成酶（TS）的药物。TS是合成DNA必需核苷酸三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷核酸（TTP）的关键酶，雷替曲塞即通过抑制TS的合成来达到DNA断裂和细胞凋亡的作用[4]。雷替曲塞是通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统被主动摄入进入细胞，然后迅速代谢成多谷氨酸化合物，这些代谢物具有更强更持久抑制TS 的作用，从而加强干扰癌细胞DNA 合成作用，提高抗肿瘤活性。雷替曲塞和5-FU比较而言，虽然两者与肿瘤细胞结合的作用靶点均是TS，但和TS的结合位点是不同，雷替曲塞的作用靶点是TS的叶酸结合部位，5-FU的作用靶点为嘧啶结合部位[5]。

2 雷替曲塞的优势

与5-氟尿嘧啶相比，含有雷替曲塞的化疗方案是有效且简便的。雷替曲塞活性很高，半衰期可超过150小时，而5-FU的半衰期只有5-10分钟，雷替曲塞能够长期维持有效血药浓度，给药后发挥抗肿瘤活性的效果更高[6]。同时，因为雷替曲塞的半衰期更长，可延长患者前后两次化疗的间隔时间，患者也有足够的时间恢复身体机能，提高对药物的耐受性。在雷替曲塞和5-氟尿嘧啶在治疗晚期结直肠癌的临床疗效与毒副反应情况的对比中可以知道，雷替曲塞治疗晚期结直肠癌患者的毒副作用轻，安全，具有高效低毒的有点。临床资料显示[7]，雷替曲塞治疗晚期结直肠癌比5-FU更有效，毒副作用减轻，并且给药时间短，使用方便。因此，对于患有晚期结直肠癌的患者，特别是对于患有潜在心脏疾病和身体状况相对较差的老年患者而言，雷替曲塞是更好、更安全的选择。

3 雷替曲塞在结直肠癌肝转移化疗中的应用

3.1 全身化疗

在治疗晚期结直肠癌的患者中，与传统的5-FU治疗方案相比，Y.LIU 等[8]在多项研究中数千名患者的样本分析中，虽然使用雷替曲塞的化疗方案和使用5-FU的化疗方案在总生存时间（OS）和缓解率（RR）上无显著差异。雷替曲塞组的骨髓抑制，肝毒性和呕吐等不良反应的发生率高于5-FU组。对于晚期结直肠癌患者，对比含有5-FU的化疗方案，基于雷替曲塞的化疗可以最大限度地提高患者预后的总有效率（ORR）、部分缓解（PR）和病情稳定（SD）。当5-FU的治疗方案无效或是不能被接受时，对这些患者来说，雷替曲塞是一种绝对优势治疗方案，甚至可以作为绝大部分患者的首选方案。

3.2 局部化疗

雷替曲塞联合经肝动脉化疗栓塞的组合可以发挥局部化疗的最大功效，它还增加了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，也延长了化疗药物在肝脏中的作用时间，是雷替曲塞在肿瘤局部保持较高血药浓度[9]。通过动脉注射的化疗药物可以重新进入体循环并通过静脉回流再次流入肿瘤部位，进行第二次化疗[10]。因此，雷替曲塞联合经肝动脉化疗栓塞术治疗结直肠癌肝转移肿瘤的疗效显著提高。并且因为是局部用药，全身毒副作用小。多项研究结果表明[11-13]，雷替曲塞联合经肝动脉化疗栓塞治疗肝脏恶性肿瘤疗效较好，是安全可靠的临床治疗方案。我们也有理由相信随着越来越多的临床试验证据证明其疗效，它将在临床实践中得到越来越广泛的应用。

3.3 联合化疗

鉴于雷替曲塞和传统结直肠癌化疗药物的抗癌机制和作用特征完全不同，许多学者提倡使用雷替曲塞联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案。根据这一思路，雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的一系列高质量临床试验已在国外进行。其结果表明，联合用药可以显著提高疗效，达到协同效应。Wu等[14]应用雷替曲塞联合奥沙利铂进行局部晚期或复发转移性结直肠癌的多中心随机对照临床试验，证实了雷替曲塞联合奥沙利铂的化疗方案在治疗晚期复发性或转移性结直肠癌时是一种有效的姑息治疗方案，其效率显著高于传统的5-FU联合奥沙利铂方法。毒性可以耐受且用药方便；同时雷替曲塞和奥沙利铂联合经肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌肝转移也达到了理想的治疗效果。

4 雷替曲塞化疗的不良反应

雷替曲塞在化疗上的应用虽然减轻了5-FU带来的副作用，但是化学药物的不良反应仍是不可避免，最常见的是转氨酶升高、白细胞减少、恶心和疼痛，严重程度多为轻度至中度。转氨酶升降的水平通常在第2或第3周期达到峰值，第4个周期降至基线水平。相关文献报道转氨酶升高通常是无症状的、自限性的和可逆性的，并且与疾病本身的进展无关，它与患者化疗前转氨酶基线值、化疗周期及化疗间歇期等因素有关。许多试验[15,16]未观察到类似5-FU 的黏膜炎、心脏不良事件等发生，这也与国外Ransom等[17]观察结果相一致，由此雷替曲塞完全对于患有心脏基础疾病或使用5-FU后发生心脏不良事件的患者而言是最佳选择。

5 总结

对于无法得到治愈的结直肠癌患者，治疗目标是尽可能地延长生存期，部分患者可以通过手术治疗，而一些肝转移患者起初无法手术切除，但如果化疗后能够充分缓解，这些患者也有手术切除的机会。在雷替曲塞针对结直肠癌的化疗给药途径中，不仅可以静脉内给药，还可以通过经肝动脉化疗栓塞和腹腔灌注等各种方法来提高到达肿瘤区域的药物浓度，从而提高抗肿瘤作用，减少化疗的不良反应，提高患者的生活质量、延长生存时间。总之，在治疗转移性结直肠癌中，雷替曲塞可用作结直肠癌肝转移化疗的首选。而联合奥沙利铂或伊利替康有明显的生存优势和较高的缓解率。相比于长期应用5-FU的心脏毒性及不耐受患者，雷替曲塞是更好的选择。我们也可以大胆预计雷替曲塞在结直肠癌肝转移的化疗中能进一步推广应用。