早期姑息治疗加抗癌治疗能否改善晚期肺癌患者的总体生存率

韩永永，李德生，张力为

（新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐）

0 引言

患有晚期癌症的患者经常出现破坏性的身体和心理社会症状，需要进行个性化评估和管理。另外，患者经常出现生活功能下降，以及精神和对经济上的担忧[1]。他们的主要照料者和其他家庭成员也可能会遭受身体和情绪上的困扰，因此需要对患者的疾病进行咨询和教育。此外，患者及其家人需要就其未来的医疗保健需求就医疗保健目标和高级护理计划进行讨论[2]。世界卫生组织（WHO）在肿瘤工作的综合规划中确定了预防、早期诊断、根治治疗和姑息治疗四项重点。由此可见，姑息治疗是癌症控制方面一个必不可少的内容。世界卫生组织对姑息治疗的定义是“姑息治疗医学是对那些对治愈性治疗不良反应的病人完全的主动的治疗和护理”。缓解患者疼痛及相关癌症晚期身体反应的症状，并且主动了解患者社会及心理状态。就是为了提高患者及其家人的生活质量。WHO对于姑息治疗做了更深层次的解释，强调有效控制症状、主动了解患者的需求和改善生活治疗。值得注意的是：姑息治疗对于癌症晚期病人来说，应该与放化疗并用，是放化疗的有效补充，并非单独存在的治疗方式，也是为了让临床医生从癌症治疗的初始就可以“更好的了解和管理令人痛苦的临床并发症”。

1 定义

姑息治疗可定义为“一种通过早期发现评估和治疗手段预防和减轻痛苦，从而改善患者及其家人的生活质量的方法，主要改善的疼痛症状和其他包括身体，心理和精神方面的问题”[3]。在过去的几十年中，姑息治疗在症状管理，心理社会护理，沟通，复杂的决策制定和医疗过渡方面获得了专业知识。自1976年在加拿大蒙特利尔成立第一个姑息治疗室以来[4]，这些计划已在世界各地的许多急诊医院和癌症中心开始提供[5]。现在姑息医学在许多国家认可的专业，而且它对于提高护理质量不断增长的证据基础[6]。然而，癌症患者继续被推荐到这些项目的数量仍然很少，而且大多数病程较晚[7]。

2 姑息治疗在国内外的发展历程

姑息治疗可谓是近代医学中较为年轻的一门分支，在国外受到跟多的重视，在欧洲及美洲尤为明显，已经成立多家医疗机构，并且配备了由各领域组成的“医疗团队”，这其中包括医生、护士、心理学家、社会志愿者、理疗师、宗教人士等，团队对需要姑息治疗的病人进行治疗。姑息治疗在美国已成为美国医学专业委员会正式的亚专业，并且被批准成为医学教育的培训项目。我国癌症姑息治疗事业相对于西方国家发展较晚，起始于20世纪80年代初，刚开始并未得到社会的认可。1990我国政府与WHO共同在广州召开了关于姑息治疗的专题会议，才正式把WHO癌症三阶梯止痛治疗推向全国。1994年8月中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会正式成立，并已成功召开了四届全国学术会议。

3 姑息治疗在癌患者中的应用

肺癌是对人类健康危害最大的恶性肿瘤之一，其死亡率居恶性肿瘤死亡率之首位。肺癌的外科治疗已有70余年历史，手术技术日臻成熟，已出现了以视频辅助胸腔镜为代表的微创胸外科技术，但肺癌外科治疗疗效并无明显提高。近年来，数个大型Ⅲ期前瞻性随机对照临床研究证实，辅助化疗可显著延长肺癌手术后生存期。正确地手术前分期，严格掌握肺癌手术适应证，降低手术创伤，规范肺癌根治性手术，减少围手术期合并症和坚持以循证医学为基础的个性化综合治疗是提高肺癌外科治疗结果的正确方向。非小细胞肺癌是肺癌最常见的组织学类型，发病率逐年增高，无论是在我国还是全球，都已成为致死率最高的肿瘤。数十年前，由于肺癌治疗手段单一，导致晚期肺癌患者生存期短，生存质量难以得到保障。近年来吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等分子靶向药物先后进入临床应用，使晚期非小细胞肺癌患者的生存期及生存质量都得到了质的飞越。2014年，美国临床肿瘤学会(ASCO)及欧洲肿瘤内科协会(ESMO)年会上均有大量关于非小细胞肺癌诊治进展的重要报道。转移性非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症的主要死亡原因[8]，是是一种让人逐渐衰弱的疾病，可导致患者有高负担的症状和较差的生活质量；经确诊后预后不到几年。目前，新的靶向疗法正在改变这种疾病的过程中，尤其是对于具有肿瘤呈现某些基因突变驱动的患者，如突变激活EGFR，ALK易位，ROS重排Met扩增或突变，以及最近，免疫疗法的引入改变了转移性非小细胞肺癌的预后[9]。然而，晚期NSCLC仍然是无法治愈的疾病，大多数患者的预后较差，因此改善生活质量和缓解症状仍然是治疗的主要目标。

4 姑息治疗（EPC）联合抗癌治疗在晚期NSCLC中的可行性和有效性

Temel等人[10]在II期研究中证明了早期姑息治疗（EPC）联合抗癌治疗在晚期NSCLC中的可行性和有效性，随后在III期研究中，EPC患者之间的总体生存率（OS）也更高。在这项研究之后，其他试验研究了在SC中添加EPC对晚期NSCLC患者的OS和患者相关结局改善的作用。我们收集了在该领域进行并发表的所有研究并评估了其结果：其目的实质上是评估是否有足够的证据推荐在现实世界中为晚期NSCLC患者引入早期姑息治疗。Temel等人的研究[11]是第一个评估晚期NSCLC患者早期采用姑息治疗的随机对照试验。这项研究还评估了OS的生存时间，从入组时间到死亡时间或到2009年12月1日为止，对仍然存活的患者进行了计算（但该研究并非专门针对OS设计）。中位生存期估算如下：整个样本（151例患者）为9.8个月（95%置信区间 7.9至11.7），EPC组（77例患者）为11.6个月（95%可信区间6.4至16.9），SC组（74例患者）为8.9个月（95%CI 6.3至11.4）（p = 0.02（使用对数秩检验）[11]。

5 EPC组与晚期姑息治疗和无姑息治疗临床对比

在Nieder等人的研究中[12]，将EPC组与晚期姑息治疗和无姑息治疗进行比较。EPC组的OS明显更好，尤其是：接受额外早期姑息治疗的患者中位生存期为14.0个月，晚期姑息治疗为6.7个月，无姑息治疗组为7.7个月（P=0.001）。在这项研究中，接受额外姑息治疗的患者更有可能接受全身性抗癌药物和更多疗法的治疗，在早期额外姑息治疗组中表现较为明显。在Nieder等人的研究中[12]，除了OS外，还分析了生命最后一个月的积极抗癌治疗和生命最后三个月的住院治疗。接受早期或晚期额外姑息治疗的患者比未接受额外姑息治疗的患者明显年轻（P= 0.005）。接受额外姑息治疗的患者更有可能接受全身性抗癌药物和更多疗法的治疗，特别是在EPC组（P=0.001）。

在King等人的研究中[13]除OS外，还评估了化学疗法的利用率，参与临床试验和临终关怀的资源利用率。两组之间的化疗利用率，包括生命最后14天和30天内的化疗方案和化疗方案的数目，没有差异。

6 结论

从综述中包括的研究来看，EPC的OS和患者报告的结局均优于SC组，这表明可以建议尽早为肺癌患者引入姑息治疗。通过引入新药，也许OS或无进展生存期（PFS）更好。EPC是一种患者护理的新方法，无需使用新药或先进的外科放射疗法即可获得更好的生活质量和OS。在Temel等人的研究中[11]，EPC组的患者中有33%接受了积极的报废治疗，而SC组的患者中只有54%（P=0.05）；此外，SC组患者的复苏喜好少于EPC组患者的门诊电子病历记录，这是澄清和确保患者在生命终了时对其护理的尊重的必不可少的步骤[11]。必须强调的是，积极性较低的临终护理不会对生存产生不利影响，而与SC患者相比，EPC患者的生存期得到了改善。尽管研究组采用相似的癌症治疗方法，但与SC相比，EPC患者的生活质量有所改善。两组之间的抑郁症发生率也有显着差异，EPC组的抑郁症患者中有大约一半的患者在HADS上表现出临床上明显的抑郁症状，而这种效果并不是由于抗抑郁药的使用[11]。先前的数据表明，转移性非小细胞肺癌患者的生活质量降低和情绪低落与生存期缩短有关。姑息治疗与标准肿瘤治疗的整合可能会促进抗癌治疗的最佳和适当给药，尤其是在生命的最后几个月。通过更早地转至临终关怀计划，患者可以得到更好的症状管理，从而稳定病情并延长生存期的护理。姑息治疗对目前医疗发展有深远的现实意义。（1）以“疾病为导向”转向为“以患者为导向”。医务人员除了通过专业技术，缓解患者躯体症状，对于“末期疾病”患者的关怀需求与对症状的治疗同等重要。需要越发关注“人”，而不仅仅是“病”；（2）节约医疗资源。姑息医学在美国，欧洲和亚洲一些发达国家都已经证实了其符合最小化的卫生经济学评估，有利于有限医疗公共资源的合理分配利用；（3）缓解医患关系。姑息治疗十分注重与患者及其家属沟通，提倡医护与患者是伙伴、平等关系，而且对医务人员沟通技巧的培训在姑息医学教育培训中占有十分重要的地位。在姑息治疗过程中，医务人员注重与患者沟通的技巧，在一定程度上缓解了医患关系紧张，具有重要的临床意义。所以，姑息治疗是一种很正面、很积极的治疗手段，并不是人们认为的对患者置之不理、任其自生自灭的放弃治疗。姑息治疗其实就是相对于根治性治疗的一种治疗方法，我们应该正确认识，而且是否选择姑息治疗，还要根据医生的意见，并且遵从患者自己的想法决定。通过大量的研究和实践我们可以看到，姑息治疗并不等同于临终关怀，可以简单的理解为支持治疗和舒缓治疗。这就要求姑息治疗不仅仅治疗疾病本身，更要关注患者本人。正如心理社会肿瘤学缔造者吉米.霍兰教所讲：医学不仅仅是装在瓶子里的药！希望医学界通过更加系统、全面、客观、科学的姑息治疗，为我们中国肿瘤患者带来的“私人定制”的抗癌及姑息治疗方案。