胰腺癌预后因素的研究进展

衡阳，林海

（新疆医科大学第一附属医院胰腺外科，新疆 乌鲁木齐）

0 引言

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的类型，与PDAC相关的低生存率主要反映了以下事实：肿瘤进展迅速，几乎没有特定症状，因此在大多数患者中诊断处于晚期，只有10-15%的患者有根治性手术的机会[1]，包括胰十二指肠切除术，胰体尾切除术，以及扩大淋巴结清扫等。尽管伴随手术技术的发展，围手术期的死亡率大幅下降，但是患者的远期生存期没有一个显著的突破。在过去的30年中，死亡率与发病率紧密匹配，导致死亡率的比率为0.98[2]。因此，迫切需要寻找胰腺癌的预后因素，促进肿瘤的风险预测及早期诊断。同时，对不良预后因素的正确定义有助于我们临床指导胰腺癌患者的治疗。本文章综述了近年来胰腺癌相关预后因素的研究进展。

1 外科因素

近几十年来，胰腺癌患者术后的死亡率显著改善，在大型医疗中心，死亡率不到5%[3]。影响胰腺癌患者预后的主要外科因素是肿瘤的大小及是否邻近/远处的侵犯。在最新的AJCC第八版分期系统中，将胰腺癌的T分期定义修改为肿瘤的大小，这使得各阶段患者可以被更好的分层。肿瘤越大，其预后越差。

1.1 手术切缘

根治性手术切除仍然是目前唯一可治愈的手术方式，R1切除率在最近的文献中已表明为20%，但是病理检查的发展使得R1切除率高达80%。Memon[4]等报道了27例胰腺癌患者，R1切除患者有22例，R1切除术的中位生存期显著低于R0切除术的患者。同时，有研究显示，R1切除患者的中位生存期OS为21.5个月，而R0切除的OS为27.8个月，此外，多变量分析显示，较多手术失血量和较大的肿瘤尺寸是R1切除的独立预测因素，但是切缘状态并不能独立影响生存期。胰腺切除术后阳性切缘被认为是不良的预后因素[5]，有人认为R1切缘是更具侵犯性的预测指标。另外，目前并没有研究显示这些切缘阳性的胰腺癌患者是否必须采取积极的治疗方式。

1.2 淋巴结状况和淋巴结比率

在胰十二指肠切除术患者的预后分类中，淋巴结比率（LNR）可能比淋巴结数目（LN）状态更加有用。最近的研究表明，LNR可能也是胰腺癌的重要预后因素[6]。在AJCC第八版分期系统中，淋巴结转移被细分为N1和N2，这使得淋巴结的状态愈发重要，但是由于只计算淋巴结阳性的数目，这些阳性淋巴结可能并非同组，因此在手术切除的患者中可能发生阶段性迁移。因此，LNR被提出作为新的预后因素，以防止“阶段性迁移”现象。研究显示，LNR是存活率最强的预测因子，评估LNR不仅对个体的预后预测有帮助，而且对肝转移的预后也有帮助。较高的LNR（＞0.2）与较差的生存率有关，危险比随比例上升[7-8]。因此，与阳性淋巴结数目相比，LNR提供了更强大，更准确的生存预测价值。

1.3 神经和血管浸润

胰腺癌易发生侵袭和转移，包括血管和神经的侵犯，其与胰腺癌丧失手术机会及不良预后有关。在无远处转移的情况下，是否血管侵犯是评估胰腺癌可切除性的一个重要因素。之前Chatterjee等[9]的研究已显示，对于胰腺癌患者，神经侵犯（PNI）和血管侵犯（BVI）是存活的重要预后指标，是外科切除患者的重要不良因素。此外，新辅助治疗的患者中，PNI和BVI与OS有关，有PNI的患者中位OS较无PNI的患者更差，无BVI的患者中位OS优于BVI的患者，因此，PNI和BVI是重要的预后指标。

1.4 肿瘤部位

既往有研究调查了胰腺癌患者中肿瘤位置的预后意义，但并没有一个共识。Lee[10]的研究说明，高CEA水平与肿瘤位置显著相关，肿瘤位置是OS的重要预后因素。在CEA水平升高的患者中，肿瘤主要位于胰体尾部。尽管在单变量分析中显示是预后因素，但多变量分析无法显示其具有统计学意义。此外，原发肿瘤的位置是一个独立的危险因素，即和胰头胰颈部的肿瘤相比，胰体尾部的肿瘤死亡风险更高[11-12]。

1.5 操作因素

研究了术中出血量（OBL）对胰腺癌患者生存的影响。Nagai[13]等回顾性分析了271例患者，发现OS受OBL的影响很大。OBL＜1000，1000-2000，＞2000mL的中位生存期分别是26.0，15.3和8.3个月。此外，在多因素分析中，显示OBL＞2000mL是独立的危险因素。根据这项结果，作者认为过多的OBL是生存的预后决定因素，可以用于对胰腺癌手术患者的预后风险进行分层。

2 临床因素

2.1 年龄

胰腺癌最常见于老年人口中，发病的中位年龄是71岁，并在在诊断出的患者中有75%是介于55岁至84岁之间的。研究已表明，胰腺癌是一种衰老相关的疾病，老年患者通常预后较差。研究显示，随着年龄的增长，胰腺癌术后的存活率和生存时间均在下降。在美国，按年龄调整的发病率为每百例中有12例，发展为胰腺癌的终身风险为1.5%[14-15]。

2.2 吸烟

大量研究显示，发现吸烟是胰腺癌最主要的特征和危险因素。吸烟者的相对风险增加了1.74，每天吸烟的数量与进展为胰腺癌的风险直接相关。有家族史且吸烟的人是那些不吸烟的人的两倍风险。吸烟患者在戒烟20年后的风险可能回归到基线水平[16-17]。

2.3 慢性胰腺炎。

慢性胰腺炎是胰腺的进行性炎症状态，导致胰腺纤维化、腺泡和胰岛细胞的损失。据报告，大约 5%的慢性胰腺炎患者会发展成胰腺癌。与普通人群或对照组人群相比，慢性胰腺炎患者患胰腺癌的风险显著增加13倍。慢性胰腺炎的发病率相对较低，风险较大[18-19]。因此有专家提出，由于慢性胰腺炎病程较长，如果能找到针对慢性胰腺炎有效的检测方法，慢性胰腺炎患者可能成为胰腺癌筛查的潜在目标人群。

2.4 糖尿病

糖尿病（DM）通常在胰腺癌患者中被诊断出来，但是目前尚不清楚新发DM作为潜在胰腺癌的原因的意义。有研究调查了DM在胰腺癌中的预后意义，但是DM对存活率的影响尚无法证明[20]。另外有些患者在诊断胰腺癌前就存在糖尿病，但是之前未进行检查，偶然在胰腺癌诊断时同时诊断为糖尿病，因此糖尿病诊断不准确。此外糖尿病患者降糖方案的不确定性也有影响。糖尿病对胰腺癌预后的影响,研究者们并不能达成共识。目前认为糖尿病并非胰腺癌预后的独立影响因素。

2.5 营养状况

恶病质是胰腺癌的已知特征，在诊断时发现80%的患者恶病质，并且有20%的患者是死于营养不良或恶病质。因此，诊断时的体重指数（BMI）不能准确代表患者长期暴露于肥胖。一些研究表明，高BMI与胰腺癌的发生和死亡风险增加有关。另一方面，对胰腺癌患者的肥胖和生存率的研究颇有争议。研究显示，与BMI＜25的患者相比，BMI≥30的HR升高到1.3.但是，无法显示OS和BMI之间的关系。同样，最近的一项研究并不支持BMI与胰腺癌死亡风险之间的关系。较高的BMI与诊断晚期阶段有关。肥胖患者中有转移性疾病的比例为72.5%，健康体重患者为59.4%，较高的基线BMI与存活率降低相关，HR为1.53[21-22]。

2.6 黄疸

术前黄疸与胰腺癌患者的不良生存有关,是胰腺癌患者的独立预后因素。有研究显示，术前黄疸是胰腺癌不良预后的重要指标。此外，还发现了黄疸与淋巴结状态之间的关系，接受术前支架置入的黄疸患者具有生存优势[23]。对于黄疸对生存的影响机制尚不清楚，还需要进一步的研究以确定这种作用的确切机制。

2.7 化疗

早期PDAC单独手术所致的低生存率已导致辅助化疗成为切除术后的标准治疗，以延长生存期。现在，胰腺癌的化学治疗越发重要，其主要目标是控制疾病和改善生活质量。在欧洲（基于吉西他滨的化疗倾向于作为标准辅助治疗）和美国（基于氟尿嘧啶的化疗倾向于作为标准辅助治疗）的方法有所不同，而从随机对照试验的荟萃分析中都表现出了无病生存和总体存活的益处。并将5年生存率从仅手术的10%-15%提高到20%-25%。研究显示，与仅接受支持治疗的患者相比，化疗是Ⅲ期患者OS的重要预后指标。同样，在Ⅳ期患者中，接受化疗治疗的患者的中位OS比仅接受支持治疗的患者明显更好（6.4 个月，3.1个月）。吉西他滨化疗是晚期或不可切除胰腺癌患者中OS的独立预后指标[24-25]。

3 实验室指标

3.1 CA19-9

在胰腺癌中，CA19-9 是目前国家胰腺癌综合指南推荐临床使用的唯一生物标志物，被认为是临床上最有用的标志物血清糖类抗原。CA19-9是正常胰腺导管细胞合成的肿瘤相关抗原。CA19-9被认为是胰腺癌的标准血清标志物，因为它具有70%-90%的高灵敏度和90%左右的特异性。血清CA19-9水平是区分胰腺良恶性病变和监测肿瘤对治疗反应的有效肿瘤标志物。先前的研究表明术前CA19-9水平可以预测胰腺癌的可切除性，其他研究报告说，术前CA19-9水平是接受CT的胰腺癌患者的重要预后因素。在最佳情况下，手术切除后1个月内CA19-9恢复正常水平[26]。但是，CA19-9在大约10%的患者中不表达，因此在这些情况下并不显示预后信息。出于未知原因，患有不表达CA19-9的肿瘤患者实际上生存率更佳。

在Humphris等人的一项研究中，在260例胰腺癌患者中，术后3 个月和辅助化疗前的低CA19-9是独立的预后因素（中位OS：25.6 个月vs 14.8 个月）。与CA19-9水平≤90 U/mL的患者相比，术后CA19-9水平＞ 90 U/mL的患者没有从辅助化疗中获益（中位OS：26.0个月vs 16.7个月）。切除后6个月内CA19-9正常化也是一个独立的有利预后因素（中位OS：29.9个月vs 14.8个月），围手术期正常CA19-9水平被认为具有良好的预后。研究显示升高的CA19-9水平（＞670U/mL）对OS有预后意义，而在多因素分析中CA19-9是OS的独立预后因素。CA19-9水平高的患者的中位OS时间比CA19-9水平正常的患者的中位OS时间差（3.8 vs 5.0 mo），结果并不显着，但多因素分析表明，它是OS的独立预后指标[27]。

3.2 其他肿瘤标志物

癌胚抗原（CEA）是标准的肿瘤标志物，通常用于预测结直肠癌患者的治疗反应和预后。与CA19-9水平相反，尚未确定CEA对胰腺癌患者生存的影响，但CEA在预测胰腺癌中可能是有益的。研究报道，与正常水平（5.0个月）相比，高CEA水平的患者中位生存期为2.0个月，这种差异具有统计学意义。然而，在多变量分析中不能证明CEA水平是独立的预后因素。也有研究显示CEA水平正常的患者的OS中位时间明显优于CEA水平高的患者（16.3 个月vs10.2个月）。此外，在多变量分析中发现升高的CEA水平是独立的预后因素[28]。

尽管有这些发现，但要检测CEA是否可作为胰腺癌的预后指标，应在所有胰腺癌所有阶段的患者中进行评估。也已经分析了各种肿瘤标志物，例如CA125，CA15-3，CA72-4和CA242，但不能确定它们作为独立预后指标的重要性。

3.3 血液学指标

血液学指标因为无创、出现早而深受研究者青睐,然而目前多数生物标志物对于胰腺癌预后判断仍存在不确定性,所以发现稳定、特异的预后生物标志物尤为重要。

血小板，淋巴细胞和中性粒细胞计数，平均血小板体积以及各种血液细胞的比例已被证明是各种恶性肿瘤的有价值的预后因素，例如肾脏肿瘤，妇科肿瘤和结直肠肿瘤。术前血小板计数可预测胰腺癌切除术后的生存率。另一方面，也有人并不支持术前血小板计数是胰腺癌不良的预后因素。尽管关于血小板的结果相互矛盾，但是他们都认为，白细胞（WBC）是胰腺癌患者OS的独立预后因素。尽管较低的血红蛋白水平与较差的OS有关，但是，多因素分析并无法证明其是一个独立的危险因素[29]。

此外，还有研究评估了术前血小板与淋巴细胞比率（PLR）以及中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）的预后价值。术前PLR是切除的胰腺癌患者的独立危险因素。PLR≤150时患者的中位生存期为19.7个月，PLR在151-300时的中位生存期为13.7个月，＞300的患者中位生存期为5.8个月。同样的患者中，NLR值＜5的患者与NLR值≥5的患者相比，中位生存期明显更长。NLR升高是胰腺癌患者的独立预后因素，此外，无法手术切除的患者中，改良的格拉斯哥评分仅在单因素分析中与不良预后相关[30]。因此使用NLR来预测肿瘤预后是可行的，可以考虑进行胰腺癌患者的个体风险品评估。

3.4 生化指标

先前的一些报道已经研究了部分生化指标，如白蛋白，乳酸脱氢酶（LDH），胆红素，肌酐和血尿素氮（BUN），但是这些指标对于预后的作用尚不确定。有人认为，血清白蛋白和BUN水平是胰腺癌患者的独立预后因素，而总胆红素，直接胆红素，转氨酶，LDH，肌酐等则不是。但是LDH水平越高，患者预后越差。研究证明，高血清LDH水平与胰腺癌患者的肿瘤负荷显著相关，并反映了肿瘤的生长和侵袭潜力。基线LDH，C反应蛋白（CRP）和胆红素是重要的预后因素。胆红素和CRP具有独立的预后价值。LDH和胆红素可以提供胰腺癌的预后信息。

4 结论

尽管近年来的诊疗策略不断进步，但是胰腺癌患者的总体预后在过去20年里并没有一个显著的改善。因此，如何寻找胰腺癌患者的预后因素极为重要。除了一些目前公认的因素，如肿瘤分期，手术切缘，神经浸润和CA19-9等，最近还提出了一些新的预后指标，如OBL，PBT，NLR等，显示出了相当的预后价值。如何正确定义胰腺癌患者的预后因素将有助于我们指导临床治疗，采取更优的治疗措施。因此，进一步的大型前瞻性研究对于我们研究胰腺癌的相关危险因素是极为必要的。此外，早期诊断和治疗有助于提高胰腺癌的手术率和生存率，及早发现早期胰腺癌患者或癌前病变患者，制定适当的治疗方式，将有助于改善胰腺癌患者的预后。