间充质干细胞来源的诱导型神经干细胞的应用前景

李琪，云升

（内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特）

0 引言

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）来源于中胚层，为多能干细胞的一种，其广泛存在于各种组织中，是一类具有自我更新以及多向分化能力的细胞群，它取材方便，并且来源广泛，能够为实验以及临床提供充足的细胞来源。间充质干细胞不仅可分化为成骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞等中胚层细胞，还可以跨胚层分化为外胚层的神经元、神经胶质细胞和内胚层的肝细胞等。

诱导型神经干细胞(induced Neural stem cells，iNSCs)是一类可以自我更新并且可以分化为神经元以及胶质细胞的细胞群，其还能够释放神经营养分子和生长因子，进而对分化后的神经元细胞具有营养保护作用，为细胞的替代治疗（如颅脑肿瘤和神经系统损伤等疾病）提供理想的细胞资源。自2006年鼠胚胎纤维母细胞被诱导成为诱导型多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)以来，成体细胞的重新编程在再生医学领域中成为有潜能和有价值的工具。利用成体干细胞—间充质干细胞诱导分化为神经干细胞，并进行移植用于神经系统损伤等疾病治疗，已经成为一种新的治疗思路。

神经系统的疾病是指一系列感觉运动功能及认知障碍，主要包括神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病等）、脊髓损伤、脑卒中以及外周神经损伤等疾病。在神经系统发生病变后，因为病变的神经细胞不能有效地的再生修复，从而使神经系统疾病成为致残率以及致死率最高的疾病之一。

1 间充质干细胞的前景

间充质干细胞(MSCs)以及经其诱导所得到的神经干细胞的优势是自行分化、自我分化的能力，其即可以分化成为神经元、星型胶质细胞及少突胶质细胞，对受损的神经进行修复；同时也可以通过诱导产生大量的细胞因子如粒细胞集落刺激因子、脑衍化神经营养因子、基质细胞衍生因子、神经胶质细胞衍化营养因子等，可以促进神经功能的恢复。诱导型神经干细胞为许多神经系统疾病治疗带来新的希望，如颅脑损伤及神经元的退行性病变（帕金森氏病，阿尔茨海默病）等疾病。虽然胚胎干细胞同样具有多向分化以及自我分化的潜能，但有大量研究表明，胚胎干细胞具有一定的致瘤性，且定向分化效率低，同时其安全性问题的争议亦限制其应用。因此，将间充质细胞直接诱导为神经干细胞，从而减少其致瘤性，提高分化效率已成为目前的研究热点。

2 关于诱导型神经干细胞移植的治疗机制

传统理念认为中枢神经系统只有在胚胎期及出生后的一段时间才会产生神经元，当神经元成熟后则很难或者不能继续分裂，各种原因造成神经元的变性坏死是永久性的，只能有胶质细胞才能代替，因此诱导型神经干细胞的发现使得神经系统疾病的治疗进入新的时期。诱导型神经干细胞的移植是很多神经变性疾病与神经退行性疾病的治疗新方法，除了能够替代病变神经细胞的功能，其次神经干细胞所释放的神经保护因子及生长因子对疾病的治疗也有一定的作用。目前开展的动物实验模型有帕金森病，亨廷顿舞蹈症，多发性硬化，脑卒中及脊髓损伤等，以上实验结果均显示诱导型神经干细胞的治疗有一定效果，移植后的神经干细胞依然维持自我更新以及多向分化的潜能，因此对于脑神经损伤以及脊髓损伤等这类非单一性神经细胞病变的疾病，使用诱导型神经干细胞的移植治疗更加合适。

2.1 替代神经干细胞

诱导型神经干细胞在体内、体外均能成功分化为神经元以及神经胶质细胞，从而替代损伤细胞，重建神经通路，继而达到恢复神经功能的目标。

2.2 神经营养和神经保护

移植人体内的诱导型神经干细胞在梗死区的特殊微环境作用下能够促进神经营养因子的表达，如FGF、神经生长因子（nerve growth factor，FGF）、VEGF、BDNF等。

2.3 促进内源性神经干细胞的再生

神经干细胞广泛分布于哺乳动物中，诱导型神经干细胞能够促进内源性神经干细胞的增殖与分化、迁移及成熟，从而生成新的神经元及神经胶质细胞来修复受损的脑组织，促进神经系统功能的恢复和改善。

2.4 调节炎症反应

诱导型神经干细胞有一定的炎症调节作用，不仅可以促进血管生成，还可以提高存活率。神经干细胞分泌的内皮细胞生长因子在抑制炎症反应以及促进神经血管新生中起到了至关重要的作用。

2.5 促进血管新生

诱导型神经干细胞可以促进脑损伤局部血管新生，增强脑学流量，恢复脑损伤区域血供，改善预后。

3 诱导型神经干细胞在神经系统疾病中的应用前景

3.1 神经变性疾病

3.1.1 帕金森病、阿尔茨海默病等变性疾病，其主要的病理特征是神经元退行性病变。帕金森病（PD）的主要病理改变是中脑的黑质、多巴胺能神经元进行性变性坏死，导致黑质-纹状体的通路受损,从而引起多巴胺从黑质转运到纹状体的含量显著下降，引起静止性震颤、运动迟缓和肌强直，中晚期出现姿势平衡障碍等临床症侯群。尽管随着药物治疗和外科手术方法的发展，已可在相当程度上改善患者的症状，但不能阻止疾病进展，长期疗效仍不乐观。诱导型神经干细胞的出现为帕金森病的治疗带来了新的希望。2006年，研究人员从人胚胎分离诱导并分化出神经干细胞，继而移植到宿主的脑内，其能够迁移并分化为黑质多巴胺能神经元，这为帕金森病患者神经干细胞的移植治疗提供了实验依据。全面评估神经干细胞移植PD动物模型后证实，神经干细胞可以整合到黑质纹状体通路，恢复黑质到纹状体的投射，恢复DA 的合成及释放，改善帕金森症状。但在实际应用中胚胎干细胞有一定的致瘤性，因此间充质干细胞来源的诱导型神经干细胞可以提高分化效率，从而达到治疗疾病的目的。

3.1.2 阿尔茨海默病（AD），系痴呆最常见的原因之一，病程缓慢而且不可逆转。其病理改变主要为基底节区的脑细胞广泛死亡，乙酰胆碱化酶和乙酰胆碱含量显著减少，脑内 β- 淀粉样蛋白的过度累积以及脑中广泛的神经纤维缠结等。目前传统治疗药物物能相对减轻AD的症状，但均不能阻止病情的进展，因而疗效有限。动物研究发现移植的神经干细胞不仅可以分化为多种类型的神经细胞来替代缺失的神经组织，同时也可以产生多种细胞因子，如脑源性神经营养因子，胶质源性神经营养因子以及神经生长因子等，并且能够促进突触发生、调节其可塑性，进而有效改善AD动物认知、学习与记忆功能。因此，使诱导型神经干细胞为载体的基因治疗成为AD干细胞治疗的新方向。

3.2 中枢神经系统损伤性疾病

当中枢神经系统遭受创伤、出血以及缺血等损伤时，会发生各种细胞的坏死和缺失，进而导致神经系统功能不全甚至丧失，严重危害到人类的生命健康。脊髓损伤（SCI）是多种损伤因素引发的感觉障碍以及运动障碍。其病理机制主要包括：脊髓损伤导致血-脊髓屏障遭到破坏，造成局部缺血缺氧，进而多种炎性因子到达损伤区域，触发细胞坏死以及细胞凋亡等连锁效应。炎性因子不仅会损伤残存的神经细胞，同时也会造成脊髓创伤区的边缘脊髓组织损伤。目前，药物、手术等治疗手段均不能从根本上解决神经细胞再生问题。研究发现神经干细胞移植到脊髓损伤的区域后可以进一步分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，连接脊髓断端重建神经传导通路，从而使损伤平面以下的感觉及运动功能得到改善。总之通过将间充质干细胞诱导为神经干细胞来直接替代丢失的神经干以及神经元，替换损伤和丢失的神经细胞，从而使中枢神经系统的损伤得以修复，发挥其相应的功能。

3.3 白质脱髓鞘性疾病

在中枢神经系统中，很多疾病都会出现原发或继发的脱髓鞘改变，然而髓鞘的脱失会直接影响神经系统的传导功能，进而产生一系列神经系统功能紊乱现象。诱导型神经干细胞能够促使残存的脱髓鞘神经纤维以及新生神经纤维形成新的髓鞘，从而使神经纤维功能保持完整。诱导型神经干细胞移植是目前多发性硬化治疗比较有前景的方法，能很好的控制疾病的进展。

3.4 中枢神经系统遗传代谢疾病

应用诱导型神经干细胞的移植来治疗遗传代谢疾病日益引起重视。溶酶体蓄积疾病是一组因基因紊乱而导致的疾病，其因缺乏激动蛋白或转运蛋白、水解酶等导致溶酶体在细胞内蓄积。目前诱导型神经干细胞移植治疗在中枢神经系统疾病中已成为神经科学领域的研究热点，干细胞移植治疗可能通过多种途径来促进神经功能的修复。

4 诱导型神经干细胞的展望

神经组织作为一种高度分化组织，一直被认为其再生仅限于胚胎时期和出生后不久，在成年时期，受到外伤和发生某些疾病的成熟的中枢神经系统很难甚至不能进行自我修复。诱导型神经干细胞的研究及发现，打破了以往认为的成年哺乳动物神经细胞不能再生的观念，从而使得细胞移植治疗尤其是干细胞移植治疗在中枢神经系统疾病中成为一种新治疗策略。综上所述，近年来已有很多研究将诱导型神经干细胞疗法应用到神经系统疾病的治疗中，相信随着诱导型神经干细胞更加深入的生物学研究，神经系统疾病中的诱导型神经干细胞的作用会取得飞跃进展，同时也必将为神经系统疾病的治疗带来更多新的希望。