糖皮质激素受体基因与脑小血管病

2020-12-28李静雅周卫东通讯作者

世界最新医学信息文摘 2020年5期

李静雅，周卫东，2＊（通讯作者）

（1.华北理工大学研究生学院神经病学系，河北唐山 063210；2.应急总医院神经内科，北京 100028）

0 引言

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。CSVD是老年人常见的神经系统疾病。它可导致卒中、痴呆、情绪紊乱和步态问题等[1]。CSVD病理上包括一系列异常改变，随着病情进展，大多数患者出现不同程度的缺血性和出血性改变。CSVD主要包括白质病变（White matter lesions，WML），血管周围间隙增大、腔隙性梗死（LI）、深部微出血伴脂质透明变性、皮层微梗死及微出血[2]。近年研究发现在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA-axis）起重要调节作用的糖皮质激素受体（NR3C1）基因及其多态性在CSVD发病机制中起到重要作用。本文将对NR3C1基因多态性与CSVD的相关研究进展进行综述。

1 脑小血管病

脑小血管病是引起老年人脑卒中、认知障碍及跌倒等的重要原因之一。CSVD是血管性认知功能障碍（VCI）的主要原因，不仅导致血管性轻度认知障碍，也占血管性痴呆（VaD）的36%-67%[3]。有研究显示中度白质病变（WMLs）患者跌倒的风险比轻度WMLs患者高22%，至少有一次脑梗死的患者跌倒的风险比未发生脑梗死的患者高26%。CSVD的发病机制可能与慢性缺血/低灌注、内皮功能障碍、血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏、炎性反应、遗传等因素有关。

在鹿特丹扫描研究中，总人群中年龄在60-90岁的1077人中没有任何形式WML的仅占5%。在心血管健康研究中，社区里超过65岁的3301人中，仅4.4%没有任何异常的白质信号影。甚至在较年轻（＜55岁）人群中，轻度WML在无症状个体中也不鲜见，而在不同的研究中均显示了这种白质改变与年龄呈正相关现象。

2 糖皮质激素受体基因及生物学效应

糖皮质激素受体基因（NR3C1）位于5号染色体上，基因组坐标为GRCh38，包括9个外显子与8个内含子。外显子1为5'端的非翻译序列，外显子2编码手提的氨基端部分，含有转录起始密码子ATG，外显子3-5编码DNA结合区，外显子5-9编码激素结合区。NR3C1可产生两种GR蛋白质亚型：GRα和GRβ。它们在多肽链的长度和结合能力上存在差异。其中具有功能性的糖皮质激素配体结合蛋白是GRα，可以调节糖皮质激素应答基因的表达，而GRβ没有此作用。NR3C1调节的糖皮质激素受体（corticoid receptor，GR）参与调节多种神经系统基因的转录和表达。与GR结合的内源性糖皮质激素（GCs，皮质醇和皮质酮）是由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌的，正常人体肾上腺每天可分泌15-25 mg皮质醇，参与调节糖、脂肪和蛋白质的代谢，影响内环境的稳态，调节心血管功能，活化中枢神经系统以及抑制免疫/炎症反应等多种生理、病理过程，是一种强有力的物质代谢及炎症反应调节剂。GCs这种涉及基因表达调控的作用机制是在细胞质和细胞核里发挥作用的。此外，GCs具有快速的作用方式，发生在质膜，影响神经元兴奋性。糖皮质激素的生物学效应需通过糖皮质激素受体（GR）来介导。内源性GR分泌的调节发生在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA-axis）

3 糖皮质激素受体基因与CSVD

目前对NR3C1 SNPs的研究多集中在5个功能性SNP上，分别是：ER22/23EK、N363S、BclI、D401H、A3669G。目前得到广泛认可的突变ER22/23EK和A3669G与糖皮质激素耐药相关。van Rossum等[4]研究发现ER22/23EK多态性与GCs的相对抗性有关。ER22/23EK等位基因的携带者明显比非携带者更能抵抗糖皮质激素的影响和具有较低的胆固醇水平。Koeijvoets等的研究中，ER22/23EK多态性在与心血管疾病的关系并没有显著的统计学差异，但同时证明了其中与高密度脂蛋白水平有显著统计学差异，可能在ER22/23EK多态性对心脑血管疾病起保护作用中充当桥梁的作用。van Rossum等的另外一项研究表明：N363S携带者比野生型具有较高的血压、胰岛素抵抗及血脂异常。Majer-Łobodzińska等示内含子BclI多态性与高血压、胰岛素抵抗、血脂异常、心血管系统危险因素等有关系。Charmandari E等研究发现D401H变异与代谢综合征危险因素相关。Syed A A等则发现位于GRβ上的A3669G是对于心血管等起保护作用的一种多态性。上述5种基因多态性在我国关于代谢综合征、血管疾病等的研究中，除BclI外，均未发现多态性改变。Yu-Xiang Yan等人则更多的从筛选的12个标签性SNPs着手分析，得出rs2963156，rs7701443两个位点的多态性与高血压、胰岛素抵抗、血脂异常有相关性。与CSVD关系有显著关系的高同型半胱氨酸血症跟NR3C1 SNPs的相关性研究未见报道[5-7]。