白细胞介素-6和白细胞介素-17与急性心肌梗死相关性的研究进展

周学红, 张 晶

(1. 扬州大学医学院附属六合医院, 江苏 南京, 211500;2. 扬州大学附属苏北人民医院, 江苏 扬州, 225000)

急性心肌梗死(AMI)属于急性冠脉综合征，发病机制为冠状动脉粥样硬化斑块纤维帽破裂、血小板等聚集形成血栓，或冠状动脉分支堵塞，导致心肌血供不足，造成心肌细胞缺血、损伤、坏死等改变，为冠心病的危急重症。AMI患者血液中存在多种炎性介质，其中白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)研究较为广泛，现对IL-6、IL-17与急性心肌梗死相关性的研究进展综述如下。

1 AMI中的炎症反应

冠状动脉硬化的发生机制有几种学说，其中之一是慢性炎症学说，即该病发生发展过程的关键因素是血管壁的慢性炎症反应，可导致血栓形成、斑块破裂等严重病理改变，后期心肌损伤修复等过程也参与其中[1]。从病理生理学角度来看，在吸烟、肥胖、高血压、血脂代谢异常和糖尿病等危险因素作用下[2], 病变初期冠状动脉内皮细胞功能障碍、泡沫细胞形成、平滑肌细胞增殖等病变促进内膜显著增厚、变硬，进一步导致斑块形成。随着病情进展，粥样斑块破裂、血栓形成会堵塞血管，造成组织缺血、缺氧甚至坏死，从而引起一系列临床症状[3]。疾病后期心肌损伤修复也有炎症参与其中[4]。斑块内含有脂质、细胞外基质以及免疫细胞，后者包括巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和T细胞等。在这些免疫细胞的作用下，炎性介质参与其中，推动病情进展[5-6]。急性心肌梗死发生后，炎症在左心室重塑中扮演了重要角色[7], 其中IL-6、IL-17是与急性心肌梗死关系较密切的2种炎症因子。

2IL-6与AMI

2.1 IL-6的生物学特性

IL-6是一种具有多种功能的细胞因子，作用于免疫系统及其他局部组织，又称前炎症性细胞因子，家族成员包括心肌营养素-1(CT-1)、心肌营养素样细胞因子(CLC)、睫状神经营养因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、神经生成素(NPN)和抑瘤素M等[8], 均由巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和心肌细胞等产生。IL-6可导致先天性和获得性免疫细胞的发育和激活，广泛参与体液和细胞免疫反应, IL-6受体(IL-6R)主要在肝细胞和免疫细胞上表达，IL-6首先与IL-6R结合，然后这种复合物再和gp130结合进一步发挥作用[9]。在机体发生炎症反应的过程中, IL-6通过促进肝脏产生急性炎症蛋白包括C反应蛋白(CRP), 产生连锁放大效应，从而诱发或加重炎症。在心血管系统中, IL-6是冠状动脉疾病急性期炎症反应的主要参与者，如心脏的缺血/再灌注损伤, IL-6还与冠脉病变内皮功能障碍有关[10]。IL-6通过心肌细胞上的IL-6R和gp130信号转导受体复合物发挥生物学作用[11], 同时其还通过促进血小板聚集与冠状动脉血管平滑肌细胞增殖等多种机制参与急性心肌梗死的发生发展, IL-6复合物可激活动脉粥样硬化斑块中的T淋巴细胞，分泌干扰素促进血管平滑肌细胞凋亡，影响斑块稳定性，导致斑块破裂[12-13]。

2.2 IL-6 与AMI的相关性

相关研究[13-14]表明, AMI患者血浆中IL-6水平较对照组显著升高，其水平与Gensini积分呈正相关性。IL-6水平越高，局部炎症反应越强烈，冠状动脉粥样硬化斑块的范围或斑块负荷就越重，患者近期发生严重不良心血管事件的可能性也越大，因此可用来指导AMI患者的危险分层及判断患者的近期预后，这与邹治国等[15]研究结果相符。关于IL-6R的研究[16]也表明，高水平的IL-6R表达与ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)患者未来的心血管事件和病死率相关，提示IL-6在心肌梗死炎症过程中的重要作用。

AMI发生过程中, IL-6的监测水平可反映病情的严重程度及预后。研究[17]表明，动态监测行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术的AMI患者IL-6浓度显示，与术前比较，术后4 h无显著升高(P>0.05), 但术后12 h升高显著(P<0.05), 术后24 h达峰值(P<0.01), 48 h后下降, 72 h后继续下降(P<0.01), 间接提示了病情的发展及预后。较多研究[17-19]提示，AMI患者发病后的IL-6水平显著升高。同时研究[19]表明，高水平的IL-6和较低的sIL-6R/IL-6比率，与心肌梗死后心功能的降低有关。另一方面, Ridker P M等[20]的CANTO研究也提示，低IL-6水平的患者心血管不良事件的发生率有所降低。研究[21]发现，冠心病的3个主要类型稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛及急性心肌梗死患者血清中IL-6水平均升高，这提示IL-6水平可能反映冠心病的病变程度。

另一方面，从治疗角度来看, Kleveland等[22]首次评估了IL-6R抑制剂(Tocilizumab)在AMI中的作用，表明Tocilizumab治疗可以显著减轻非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)患者的炎症反应，提示研究IL-6与AMI的相关性可能有助于为临床治疗找到新靶点。

3IL-17与AMI

3.1 IL-17的生物学特性

IL-17是近年来研究较多的又一炎症性细胞因子，其家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F, 以同源二聚体蛋白或类似IL-17A/E的异源二聚体存在。IL-17由以下几种细胞产生，包括Th17细胞、γδT细胞、中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤(NK)细胞，主要由外周活化的CD4+记忆性T淋巴细胞亚群和CD8+记忆性T淋巴细胞中的CD45RO+亚群受刺激后分泌的致炎细胞因子[23], 可诱导多种细胞产生炎症因子、趋化因子和金属蛋白酶，沟通先天性免疫和获得性免疫系统。IL-17A作用于血管和心脏细胞，导致炎症、凝血和血栓形成。研究[24]显示其参与心血管疾病的发病，包括在慢性炎性疾病中过早发生的动脉粥样硬化和心肌梗死。IL-17诱导心肌细胞凋亡，然后释放自由基如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，通过诱导参与受损心脏组织中白细胞黏附的分子来促进炎症过程。也有证据[25]表明, IL-17对动脉粥样硬化有保护作用，这种保护作用是通过诱导动脉粥样硬化斑块中血管平滑肌细胞(SMC)和胶原的增殖，维持斑块的稳定性。IL-17作为一种炎症因子已越来越受到临床关注，其参与多种疾病的病理过程，且可诱导IL-6产生[26], 在冠心病中IL-17与疾病进展密切相关。

3.2 IL-17与AMI的相关性

刘欢年等[23]与张勇等[26]研究表明, IL-17在急性冠状动脉综合征(ACS)中AMI组的浓度显著高于不稳定性心绞痛组，且AMI组的心功能显著低于对照组，这在一定程度上提示检测IL-17可间接反映患者的心功能恶化程度，进一步帮助评估预后; 张丽莎等[27]研究表明，在小鼠体内IL-17A通过AMPKα/p38MAPK/ERK1/2信号通路激活巨噬细胞中的NLRP3炎性体来促进心肌缺血性损伤。IL-17A介导细胞凋亡的机制还有Stat3-iNOS途径[28]。此外, IL-23/IL-17炎症轴可通过激活NF-κB信号通路促进冠心病及动脉粥样硬化炎症反应[29]。也有研究[30]报道, IL-17在ACS不同时期的动态变化对于病情的预测有帮助，郝瑞等[31]从动物实验角度阐明诱发AMI组的大鼠体内IL-17显著升高，且发生心律失常的概率显著高于对照组。刘福丽等[32]比较稳定性心绞痛患者与健康组发现, IL-17与平均室壁应力、左室心肌质量指数、24 h收缩压变异性、颈动脉内膜中膜厚度呈显著正相关(P<0.05), 与左室射血分数呈显著负相关(P<0.05), 这说明IL-17可能促进心室重构的发生。AMI患者进行急诊PCI开通“犯罪血管”，让缺血的心肌重新恢复供血、供氧，这是有望改善心功能并降低早期病死率的最有效方法，然而受个体差异、伴发疾病及发病时间长短、病变范围等的影响，有些患者PCI术后心肌并不能恢复良好血流。研究[33]表明其可能与患者体内IL-17高水平密切相关。另外, IL-17与心肌梗死后心衰的发生密切相关[34], 心肌重构及心肌纤维化的过程中也有IL-17的参与，最终促成心脏功能的恶化[34-35]。

上述研究结果显示，IL-17促进炎症反应的发生。然而也有报道[36]跟踪了2年高加索人群的急性心肌梗死事件，发现患者的预后不良与血清IL-17低水平有关，即IL-17也有对心血管系统有利的一方面。相关研究[37]提到以下几点: IL-17对动脉粥样硬化具有保护作用和加重作用; 各种IL-17+细胞是探索IL-17在动脉粥样硬化中作用的关键; 应谨慎使用IL-17抑制剂，以免加重动脉粥样硬化。由此提示，临床需要更多的实验及前瞻性研究验证IL-17对心血管系统的不同作用，从而为临床治疗提供新的思路[38]。

4 IL-6和IL-17联合检测在AMI患者中的应用

炎症反应一直贯穿于AMI的发病及病情进展过程，包括IL-6、IL-17在内的多种促炎细胞因子参与其中。炎症促进斑块不稳定性，参与心肌坏死、心脏重塑以及PCI相关的心肌损伤。研究[39]表明，临床抗炎治疗可改善AMI患者的预后，不同于广谱免疫抑制剂，对IL-6或IL-17的精准阻断药物更具有针对性及可操作性。选择这些与心肌梗死相关性高的炎症因子进行检测，可为临床治疗寻求更精准的靶点。需注意的是，相关研究[40]表明IL-6并不能独立地作为预测冠心病患者死亡及预后的因素, Liuzzo G等[41]也提示单独IL-17升高无法完全证实相应的临床病理改变。因此, IL-6、IL-17联合检测可能意义更加重大。任广理等[42]对急性心肌梗死患者外周血IL-6和IL-17浓度进行了相关性分析，表明两者与炎症过程表达水平呈正相关(r=0.572,P<0.05), 同时还指出其与冠状动脉造影Gensini评分呈正相关(r=0.671,P<0.05), 两者联合或可用于评价冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性，进而评价冠脉病变的严重程度，有利于冠心病(CHD)患者的危险度分层，同时也可以了解AMI的发病风险及预测其病情进展。对于后期的心室重构，相关研究[43]发现, CD4+T细胞分泌的IL-17在缺血性模型中上调; IL-17可诱导室性心律失常产生; IL-17引起纤维化和胶原蛋白产生来增强心室重构，还说明了IL-17通过激活缺血性心力衰竭中的MAPK途径发挥上述作用，并增强IL-6的分泌。另外，陈晨等[44]提出，胞内细胞因子浓度变化早于血清中的浓度变化，采用流式细胞仪及定时定量PCR方法比传统ELISA法敏感性、特异性更高。从治疗角度讲，目前心肌梗死的抗炎治疗是对免疫炎症反应所造成损伤的预防和控制，检测IL-6、IL-17更有利于评估这些炎症治疗的效果。

综上所述, IL-6、IL-17在AMI的发生发展中起着重要作用，共同参与炎症反应过程，调节机体免疫反应，对于评估AMI患者病情及其后心功能的变化、严重心血管事件的发生及预后有一定帮助。