全身弥散加权成像在多发性骨髓瘤中的临床应用进展

钱晓丹, 姚爽玲, 管 俊

(扬州大学临床医学院 血液科, 江苏 扬州, 225000)

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞的恶性克隆性疾病，以骨髓中浆细胞克隆性增生并分泌/不分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)为特征。骨髓瘤细胞与骨微环境之间的相互作用最终导致破骨细胞的激活和成骨细胞的抑制，从而导致骨丢失[1], 多以骨质疏松、溶骨性损害及病理性骨折出现，其他表现则包括高钙血症、贫血、肾损伤。欧美国家的MM发病率约占所有恶性肿瘤的1%, 在血液系统肿瘤中其发病率仅次于淋巴瘤排在第2位，约占所有恶性血液病的10%以上[2]。血清学检查、骨髓穿刺及活检在诊断MM时是不可或缺的，而影像学检查在MM中的作用也变得越来越重要。2015年，国际骨髓瘤工作组(IWMG)更新了活动性MM的管理指南，并批准将全身磁共振成像用于初始疾病检测和预后评估。活动性MM的定义为至少存在1个以上直径≥5 mm的病灶，并且需要治疗[3]。常规MRI仅提供解剖学信息，因此在MM患者的反应评估中仅存在有限的用途。功能磁共振成像技术[如弥散加权成像(DWI)]提供的附加信息可提高骨髓浸润的检出率。全身弥散加权成像(WB-DWI)可在极短时间内完成人体各部DWI成像，基本可以冻结人体的大部分生理活动所造成的影响，有利于发现全身各部位MM病灶，降低漏诊率，将WB-DWI进行黑白反转即可得到与正电子发射型计算机断层显像(PET)图像十分相似的图像，因此又称为全身骨类PET成像[4]。

1 DWI的工作原理

DWI主要依赖于组织内微观水平上的水分子随机布朗运动或自由扩散，测量组织中水分子的随机运动来提供有关组织细胞流动性、细胞外空间弯曲度和细胞膜完整性的信息。与细胞完整性丧失的部位相比，较高细胞密度的部位具有更多的细胞内及细胞膜成分，阻碍水分子流动性的程度更高[5]。因而, DWI可通过从细胞水平获得功能信息，进而区分正常组织和病变组织。

因对细胞密度，脂肪和骨髓细胞的相对含量、水含量及骨髓灌注的敏感性, DWI已被越来越多地用于评估骨疾病[6]。磁共振成像(MRI)能够通过将扩散敏化梯度应用于T2加权序列来测量水的扩散率。信号损失与水分子的自由运动和扩散梯度强度成正比。扩散敏化梯度的信号强度和持续时间由其扩散敏感系数(b值)表示，高b值(500～1 000 s/mm2)与细胞密度直接相关[7]。DWI的初始评估常通过目测评估高b值图像上的信号强度分布来进行，与常规MRI相比, DWI因极好的组织对比度更容易凸显病灶[8]。高密度细胞组织在高b值图像上显得明亮，如实体瘤、脑和脊髓[9]。MM的DWI检查可以定性评分，如果可以看到高信号局灶性病变或弥漫性高信号椎体，则定义检查为阳性，表明水在高密度细胞组织中扩散受限[10]。通过多b值图像后处理，可计算出表观扩散系数(ADC)进而量化病理状态。ADC通过测量水分子运动，并反映水分子与其环境之间的相互作用，可代表组织的扩散特性，因此与组织细胞密度直接相关，可用于鉴别良恶性肿瘤及评估治疗反应[11]。

2 WB-DWI与其他影像学技术相比的优劣势

2.1 与X线检查相比

通常，X线检查只能检测出30%～50%骨小梁丢失的病灶，这也解释了X线敏感性低的原因，故X线无法发现骨小梁破坏20%但形态未发生异常的溶骨性病变[12]。另外，X线无法区分溶骨性病变及椎体压缩性骨折是由MM或其他原因(如早期骨质疏松症、服用类固醇皮质激素)所致[13]。Giles等[12]纳入20例复发MM患者作为研究对象，均行WB-DWI及骨骼X线扫描，比较二者间受累病灶的大小及数目，结果显示WB-DWI对病灶的检出率显著高于X线检查; Dyrberg E等[14]对14例新诊断MM患者分别行全身X线及全身MRI[包括T1加权成像(T1WI)、短时间反转恢复序列(STIR)以及DWI]检查，结果发现全身MRI平均检测出的病灶数目多于全身X线检查。由此可见, WB-DWI对MM患者骨破坏的检出率显著高于X线检查。

2.2 与电子计算机断层扫描(CT)检查相比

CT可以检测出易被其所忽视的直径<5 mm的溶骨性病变，灵敏度更高，特别是在常规X线摄影上叠加的区域，如肩胛骨、肋骨和胸骨[15]，但常规CT无法检测出弥漫性骨髓浸润及无溶解反应的骨髓病变或浸润[16]。此外, CT在MM疗效监测方面存在一定的局限性，因溶骨性病变部位即使在治疗后也是持续存在的[17]。另外, CT增强检查对比剂的使用存在诱发或加剧肾损害的可能，尤其对于并发肾衰竭的MM患者需慎用。常规CT辐射量大，也是临床不可忽视的一点。与CT检查相比, WB-DWI不使用对比剂、无辐射、对病灶检出的敏感性高，更适用于MM患者，尤其是合并肾功能不全的患者[18]。

2.3 与常规MRI检查相比

常规MRI因能直接显示骨髓内病变，目前已被大多临床医生所接受，同时MRI也是早期发现骨髓浸润的最敏感工具，甚至在骨质破坏发生之前[18]。但其成像过程往往较为复杂，而MM患者因其疾病特征常需要全身多部位成像，这就显著延长了MRI成像的扫描时间[18]。而WB-DWI可在极短时间内完成人体各部DWI成像，有利于发现全身各部位MM病灶，从而降低漏诊率[19]。Larbi A等[20]将47例骨髓瘤患者T1加权序列、STIR及DWI序列图像信息两两比较及三种序列共同用于评估MM所致骨破坏情况，结果显示在MM患者中, T1WI、STIR及DWI三种成像共同评估(T1-STIR-DWI)和T1WI与DWI成像共同评估(T1-DWI)在检测骨受累方面具有最高的诊断价值(T1-STIR-DWI: 敏感性=100.00%, 特异性=94.10%; T1-DWI: 敏感性=93.33%, 特异性=94.10%)。

2.4 与正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像仪(PET/CT)检查相比

Chen等[21]认为，在MM中，对于检测髓内病变, WB-DWI在除颅骨外的所有区域都比PET/CT更敏感，无论是新诊断的患者还是以前治疗过的患者，尤其是浆细胞比例低的患者。而对于髓外病变的检测, WB-DWI具有与PET/CT相当的灵敏度，这两种方式的使用可以提供互补的信息。该研究对49例MM患者同时行WB-DWI及PET/CT检查，观察两种检查方式对病灶的检出情况并进行评估，结果发现，不管是髓内病变(P<0.05)还是髓外病变(P>0.05), WB-DWI所检出的病灶数量多于PET/CT。

3 不同人群WB-DWI表现

3.1 正常人WB-DWI表现

了解骨髓成分及其动态变化是正确解释影像学表现的必备条件，无论是在常规MRI序列还是在高级MRI序列上都是如此。黄色骨髓在高b值图像上表现为低信号及低表观扩散系数(ADC)值，这与其细胞密度相对较低，脂肪细胞相对丰富，水分子扩散率降低，脂肪的疏水性，与红骨髓相比较低的骨髓灌注量等多因素相关。红骨髓具有较低的脂肪含量以及较高的水分子含量，两者共同作用导致在高b值图像上表现为高信号及较高的ADC值[22]。因此，正常骨髓的ADC非常低，而黄骨髓的ADC低于红骨髓的ADC。在整个生命过程中，骨髓中脂肪成分的稳定增加可能有助于解释正常骨髓ADC随年龄增长而减少的原因[23]。多数研究[24-26]中，正常骨髓ADC低于0.6×10-3mm2/s, 甚至低至0.15×10-3mm2/s, 特别是在具有非常突出的脂肪骨髓的老年人中。

3.2 意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)、冒烟型骨髓瘤(SMM)及MM患者WB-DWI表现

MGUS患者在高b值图像上表现为低信号及低ADC值，这是由于水分子扩散受到限制，可以用黄色骨髓中高数量的脂肪细胞和低含量的水分子来解释。从MGUS、SMM到MM, ADC值逐渐增加，但在MGUS、SMM和健康对照组之间的平均ADC值无显著差异[10]。骨髓浸润程度必须足够高，才可导致在常规和弥散加权MRI上检测到病灶部位的脂肪细胞减少[10]。

与正常骨髓相比, MM患者骨髓中的肿瘤区域在高b值图像上表现为高信号及较高的ADC值，这可能与其脂肪细胞缺乏，较高的胞质密度，骨小梁的破坏以及高细胞数量有关[9]。高b值图像上的定性评估能够凸显病灶，局灶性MM病变表现为高信号病灶，而低信号为正常骨髓，弥漫性浸润的特征也是高b值图像上信号增加[5]。

由于定性评估参考标准与ADC值之间缺少可靠的相关性，仅通过单独目测评估存在一定困难。已有研究[22, 25, 27]表明，骨髓瘤浸润的骨髓显示的ADC值与正常受试者骨髓的ADC值明显不同。黄文阳等[28]研究了43例MM患者的WB-DWI表现，将其分为WB-DWI正常组和异常组, WB-DWI异常组的肋骨、胸骨、锁骨、胸椎、腰椎、骨盆、肱骨近端、股骨近端、股骨干、胫骨干、胫骨近端ADC值分别为(0.66±0.15)×10-3、(0.71±0.20)×10-3、(0.67±0.17)×10-3、(0.63±0.17)×10-3、(0.69±0.20)×10-3、(0.83±0.36)×10-3、(0.76±0.13)×10-3、(0.64±0.17)×10-3、(0.70±0.22)×10-3、(0.97±0.18)×10-3、(0.83±0.18)×10-3mm2/s, 均显著高于正常组(P<0.01)。Koutoulidis V等[24]对99例新诊断MM患者及16名健康对照组人员的脊柱进行MRI扫描，包括DWI成像，并计算该部位ADC值，其中DWI成像表现正常、局灶性病变和弥漫性病变的ADC值分别为(0.360±0.110)×10-3mm2/s、(1.046±0.232)×10-3mm2/s和(0.770±0.135)×10-3mm2/s, 局灶型与正常型之间的ADC值存在显著差异(P<0.001), 弥漫性、局灶性ADC值显著高于正常型(P<0.001)。

4 疗效评估及治疗后随访

目前较多研究[29-32]发现，经过积极治疗，对治疗有反应的MM患者ADC值可有一定程度增高。出现这一变化的原因主要是经过治疗后，肿瘤细胞溶解，水肿，从而导致高b值图像上信号的增加[33]。Horger M等[32]对12例MM患者在治疗前、治疗开始后3周进行WB-DWI(b=50, 400和800 s/mm2)检查，通过测量平均ADC进行定量图像分析，评估骨髓和髓外表现，其中治疗前受累病灶表现为一定程度的弥散受限，对治疗有反应组其ADC值平均增加63.9%(范围为8.7%～211.3%), 唯一1例对治疗无反应者其ADC值下降了7.8%。另外Giles等[33]研究发现，对治疗有反应者其ADC值在治疗后可有小幅度增加。Messiou等[34]发现，在治疗后4～6周有反应者的ADC值显著增加，但在20周后ADC值没有明显变化。出现这一变化的原因主要是肿瘤细胞早期坏死/水肿，这与高ADC值相关，随后病灶被正常骨髓脂肪组织所替代，从而减少ADC值及信号强度的总体增加[33, 35]。Zhang Y等[36]对72例MM患者在接受以硼替佐米为基础的化疗前及化疗后(约21 d)分别行WB-DWI检查，发现对治疗有反应的组别中，局灶性病变处在接受化疗后ADC值较治疗前有显著增加，而弥漫性病变处ADC值在治疗后有所下降，进而表明WB-DWI可用于鉴别弥漫性浸润型MM患者对诱导治疗的反应程度。

综上所述, WB-DWI相对于其他影像学成像技术，可在短时间内评估全身骨骼系统的局灶性病变，如溶骨性病变等，能有效提高MM病灶的检出率。同时, WB-DWI无对比剂的使用，尤其适用于伴有肾损伤的MM患者，且评估覆盖范围广，检查费用相对较低，更符合中国国情，为大多数MM患者所接受，建议将WB-DWI推广应用于MM初筛及疗效评估中。