Angptl3 对机体血脂、血糖代谢及甲状腺疾病的影响

张凯，邢莉

（1.长治医学院，山西 长治；2.长治医学院附属和平医院内分泌科，山西 长治）

0 引言

Angptl3 最先是在1999年由Conklin[1]等人发现的一种分泌性糖蛋白因子，在肝脏发育的早期表达，并在成人肝脏中持续特异性表达。Angptl3 是具有血管生成素特征结构、包含460 个氨基酸的多肽，包含7 个外显子和6 个内含子，分子量为70kDa，基因位于染色体1p31.1-p22.3 上，其分泌表达依赖两个功能结构域：氨基端（N 端）卷曲螺旋结构域（即一个信号肽序列和一个卷曲螺旋区域）和羧基端（C 端）纤维蛋白原样结构域[2]。研究发现，Angptl3 的N 端卷曲结构域能够有效抑制脂蛋白脂酶（LPL）的活性而调节脂质代谢[3]，其C 端的纤维蛋白原样结构域可诱导内皮细胞粘附和促进体内血管生成[4]，与机体的血糖、血脂及胰岛素抵抗等关系密切。Angptl3 被释放到血液循环后，经前体蛋白转换酶识别、切割，得以活化后发挥作用[2]。Angptl3 基因的表达受多种调控因子的影响，瘦素[5]、甲状腺激素[6]、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂[7]、他汀类药物[8]和胰岛素[7,9]可在体内或体外下调Angptl3mRNA 的表达，而肝X 受体(Liver X receptor，LXRα)[10,11]可上调Angptl3mRNA 和蛋白质水平的表达，糖尿病和脂代谢紊乱可能通过LXRα 和Angptl3 联系起来。

1 Angptl3 与脂质代谢

近年来，一些建立在细胞水平或动物体内的研究均表明，Angptl3 在脂质代谢中扮演着重要角色。其可能机制为：首先，Angptl3 是LPL 的有效抑制剂[12]。LPL 是富含甘油三酯（TG）的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和乳糜微粒水解的关键酶，血浆TG 的水平主要取决于组织中LPL 的活性[13]。有研究表明，敲除小鼠中的Angptl3 能降低血清TG 和胆固醇（TC）水平，增加VLDL-TG 的清除率[2]。相反，若Angptl3mRNA 过度表达将表现为高甘油三酯血症。其次，Angptl3 会干扰体外内皮脂肪酶(EL)的活性[14]。研究发现，在体外Angptl3 通过其N 端结构域中的肝素结合位点抑制了EL 的磷脂酶活性，该酶水解高密度脂蛋白磷脂（HDL-PL），从而降低血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，参与人类和啮齿动物血浆HDL-PL 和HDL-C 水平的调节[14]。另外，Angptl3 缺乏导致血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低。家族性低β脂蛋白血症(FHBL2)是一种罕见的隐性疾病，与Angptl3 基因突变发生功能丧失相关，导致血清中LDL-C 水平下降[15]。MusunuruK[16]等通过对Angptl3 突变和家族性低脂蛋白血症(FHBL)人群基因组的所有蛋白质编码区进行外显子组测序，发现Angptl3 中的无意义突变导致血浆LDL-C 水平降低，并且在携带两个无意义等位基因的人群中，表现为FHBL 的表型。最近研究表明，在小鼠模型和人肝癌细胞中进行RNAi介导的Angptl3 基因沉默，小鼠拮抗Angptl3 是通过减少载脂蛋白B（ApoB）-100 的分泌和增加LDL /VLDL 的摄取，从而导致低LDL-C 水平[17]。这一现象可解释为：LPL 在Angptl3沉默的情况会有更高的脂肪酸活性，导致LDL/VLDL 颗粒中TG 的含量改变，进而被更快地清除。然而，目前关于Angptl3调节LDL-C 的具体机制尚未明确，仍须进一步探讨。综上，Angptl3 活性增强与血清TG、HDL-C 和LDL-C 水平增高呈正相关。

2 Angptl3 与糖代谢

血糖升高是促进肝细胞Angptl3 表达增加的重要原因。Yishu W 等[18]研究发现，新诊断肥胖2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血清Angptl3 水平升高，并且Angptl3 与胰岛素抵抗指数( HOMA-IR) 呈正相关，这一因素可能在T2DM 和胰岛素抵抗的发生中起重要作用。

结合目前诸多实验研究，Angptl3 在糖代谢中发挥作用可能通过以下途径: （1）Angptl3 促进脂肪组织的脂解增加，导致游离脂肪酸(FFA)增多，诱导外周和肝脏的胰岛素抵抗[19]。起初Inukai[20]等研究发现，在链脲佐菌素（STZ）糖尿病模型小鼠的肝脏中，Angptl3 的基因和蛋白质水平均明显增加，并且通过注射胰岛素可以逆转这种作用，证实Angptl3 的表达在胰岛素缺乏和胰岛素抵抗的糖尿病状态下均得到增强。血液中TG 和FFA 的浓度增加，会促进肝脏和外周组织的胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又导致Angptl3 表达增加，二者互为因果，形成恶性循环。随后，Rachel[21]等研究了肝脏胰岛素抵抗和T2DM 中脂质的作用机制，同样认为Angptl3 通过脂解作用和增加进入肝脏的FFA 数量而影响血糖水平。（2）Angptl3抑制新生脂肪合成，促使胰岛素敏感性下降。研究表明[22]，小鼠进食状态下，Angptl3 在促进循环摄取VLDL-TGs 进入白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）中起主要作用，而在Angptl3 基因敲除的小鼠中，WAT 对FFA 的摄取被阻断，导致葡萄糖摄取增加，这可能解释了胰岛素敏感性增加与Angptl3 失活有关。（3）Angptl3 通过血浆FFA 升高上调血管生成素样蛋白4（angiopoietin-like protein 4, Angptl4）的表达，进而影响糖代谢。Angptl4 同样为血管生成素样蛋白家族中的一员，其活化过程与Angptl3 类似，基因表达主要通过脂肪细胞中的PPAR 实现[23]，FFA 激活肝脏中的PPAR-α，WAT 中的PPAR-γ 和心肌细胞、巨噬细胞中的PPAR-δ 来上调Angptl4 的表达[19]。研究表明，与肥胖人群相比，特别是在葡萄糖耐量异常的情况下，Angptl4 水平升高，且与空腹血糖、糖化血红蛋白的水平呈正相关[24]。然而，有报道称，Angptl4的过度表达可以降低周围的胰岛素敏感性，但会增加肝脏的胰岛素敏感性，降低血糖水平[25]。关于Angptl4 对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的影响机制仍须考究。

3 Angptl3 与甲状腺疾病

Fugier C[6]等人关于甲状腺激素受体（TR）缺陷小鼠的体内研究发现，甲状腺激素以TRβ 依赖的方式抑制Angptl3 mRNA 的表达，血清Angptl3 水平在临床和亚临床甲状腺功能减退症患者中将升高。这一结果在近期的一项横断面研究中同样得到验证，并证明Angptl3 与血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、总三碘甲腺原氨酸（TT3）水平呈负相关，Angptl3可预测甲状腺功能障碍，未来有可能成为甲状腺功能减退疾病的生物标志物[26]。此外，甲状腺激素与脂质代谢的关系一直被关注着。受年龄和性别影响，甲状腺激素可以治疗性地逆转甲状腺功能减退症中常见的血脂异常，且甲状腺激素的给药还可能维持并增强降脂药物的功效，例如依折麦布、他汀类药物和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin-9（PCSK9）抑制剂[27]。由此可见，血脂异常和甲状腺功能障碍之间的潜在联系是否由Angptl3 的变化引起值得我们深思。

4 展望

Angptl3 作为联系血脂、血糖代谢与甲状腺疾病的中心环节，其生物功能的正常发挥和维持显得尤为重要，血清中Angptl3 含量的过多或过少均可使机体发生代谢紊乱。对于T2DM 患者，脂代谢紊乱的持续存在必然会导致动脉粥样硬化发生，并影响糖尿病慢性并发症的发生时间，甚至可能加速其进展，例如颈动脉内膜-中层厚度[28]、冠状动脉血管病变[29]等。然而，低血脂状态下可产生抗动脉粥样硬化作用，目前也尚未发现Angptl3 基因突变会影响FHBL2 患者的健康状态[30]。由此，靶向抑制Angptl3 可能为我们调糖、降脂治疗提供了新思路，若进一步探索Angptl3 与各代谢疾病的关联及作用机制，将对今后血脂异常、糖代谢异常、甲状腺功能障碍等疾病的防控和治疗有很重要的临床意义，是一项造福临床患者的有益研究。