外周血炎症细胞因子在结直肠癌预后中的研究进展

贾王强，倪红谚，袁龙

郑州大学附属肿瘤医院普外科，郑州450008

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发病率位于全球第3位，仅次于肺癌、乳腺癌；病死率在恶性肿瘤中排名第4位，仅次于肺癌、肝癌、胃癌[1-2]。为了早期发现预后不良的CRC患者并改善其预后，有必要寻找适当的标志物对其预后进行预测。近年来，炎症反应与肿瘤的关系已成为研究的热点，炎症反应在修复肿瘤导致的组织损伤中起到至关重要的作用，炎症反应也可以影响肿瘤微环境的稳定性，同时具有抗肿瘤活性；此外，炎症反应还可对肿瘤的发生、发展起到不可或缺的促进作用[3]。相关研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyteratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyteratio，PLR）与肿瘤的侵袭、复发、转移及预后密切相关[4-5]，是全身炎症反应的观察指标，与肿瘤的预后密切相关[6-8]。

1 中性粒细胞与肿瘤的关系

血液循环中的中性粒细胞可被肿瘤组织分泌的趋化因子诱导进入肿瘤组织内，而那些浸润的中性粒细胞称为肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophil，TAN）[9]。近年来，研究发现，TAN与肿瘤的发生、发展密切相关，通过自由迁移的方式进入肿瘤微环境中，被诱导分化为N1和N2两种亚型[10]。N1型TAN可以表达并分泌促炎因子，并趋化CD8+T细胞到达局部肿瘤病灶，增强细胞毒性，同时使活性氧和抗肿瘤细胞因子的分泌增加，从而对肿瘤的生长起到一定的抑制作用[11]。N2型TAN表达和分泌促炎因子相对较少，细胞毒性作用较弱，可通过促进基质金属蛋白酶9、粒细胞弹性蛋白酶、趋化因子、成纤维细胞生长因子-2和血管内皮生长因子等的表达，从而加速肿瘤的恶性进展[12-13]。中性粒细胞与多种类型肿瘤的发生和进展有关，如肾癌、胃癌、食管癌、肺癌等[14-17]。有研究证实，被诱导的中性粒细胞在肿瘤微环境中可促进肿瘤的生长与转移，其机制可能与中性粒细胞释放的多种炎症因子密切相关，并且TAN的数量与肿瘤的预后情况呈一定的负相关，即TAN数量越多意味着预后越差[18-19]。

2 淋巴细胞与肿瘤的关系

淋巴细胞是参与人体免疫反应的主要细胞之一，主要参与细胞免疫，尤其是肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在肿瘤特异性免疫应答中起着至关重要的作用，是构成肿瘤免疫微环境的主要组成成分，并被认为是肿瘤的第七大标志性特征[20]。TIL是介导肿瘤局部免疫反应的主要细胞之一，并以CD8+和CD4+为表型特征[21-22]。CD8+细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）可以与抗原特异性结合，从而杀伤或清除肿瘤细胞及病原微生物感染细胞。CD4+T淋巴细胞不仅可以调节辅助性T细胞1（helper T cell 1，Th1）分泌白细胞介素（interleukin，IL）-2、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等因子，起到一定的抑制肿瘤生长的作用[22]，还可以调控辅助性T细胞2（helper T cell 2，Th2）分泌 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等因子，从而促进肿瘤的生长[23]。TIL及其亚群在各种肿瘤免疫应答中相互平衡、相互适应，并且影响着肿瘤的发生与发展。目前，多项研究发现，淋巴细胞与乳腺癌、胃癌及肺癌等恶性肿瘤的发生、发展有密切关系[24-26]。有研究证实，TIL是在多种病理类型肿瘤组织中具有抗肿瘤作用的一类特殊的淋巴细胞[21]。然而，淋巴细胞的数量降低将严重影响机体的抗肿瘤免疫功能，从而使肿瘤患者的病情进一步进展；此外，淋巴细胞可以通过促进血管生成从而诱导肿瘤细胞增殖，促进肿瘤进展，并增加组织浸润，从而导致肿瘤扩散[27]。

3 血小板与肿瘤的关系

研究表明，血小板与肿瘤的生长和转移密切相关，恶性肿瘤患者机体中血小板的数量较高，且血小板的活性增强[28-30]。研究表明，20%～60%的肿瘤患者伴有血小板增多，其机制可能是肿瘤引起机体慢性失血，进而导致血小板活性增强；此外，肿瘤细胞可以产生促血小板生成素等因子以刺激血小板的生成，导致血小板数量增加[31-32]。血小板分泌的趋化生长因子、血小板因子4、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β、血管内皮生长因子及P选择素等，可以通过激活止凝血系统从而促进肿瘤的分化与增殖[33-34]。此外，肿瘤细胞还可通过诱导血小板聚集调控血小板的活性从而促进肿瘤的进展[35-36]。此外，血小板可以促使血管生成增多，同时增加微血管的通透性，进而刺激肿瘤的生长与转移。相关研究表明，PLR与多种类型肿瘤患者的预后密切相关[37-38]。当血小板数量增加或血小板聚集功能增强时，机体可以通过免疫调节作用保护肿瘤细胞，进而促进肿瘤的生长与进展[39]。

4 NLR与CRC预后的关系

中性粒细胞可以抑制TGF信号通路，从而促进肿瘤的发生与发展。淋巴细胞是机体介导肿瘤免疫应答的主要细胞，具有较强的抗肿瘤活性，可以抑制多种类型肿瘤患者病情的进一步发展。NLR值升高说明中性粒细胞增多或淋巴细胞减少，表明机体可能存在严重的炎症反应，同时表明机体的免疫功能可能被抑制[40]。因此，NLR可能与CRC患者的炎症免疫状态存在密切的关系。NLR可能与CRC患者的预后及TNM分期密切相关，有研究发现，NLR升高与CRC术后患者的无复发生存率（recurrent-free survival，RFS）、总生存率（overall survival，OS）和肿瘤特异性生存率（cancer specific survival，CSS）明显降低有关；多因素COX回归分析结果显示，NLR是CRC患者RFS（P＜0.01，HR=2.52，95% CI：1.65～3.83）、OS（P＜0.01，HR=2.73，95% CI：1.74～4.29）和CSS（P＜0.01，HR=2.77，95% CI：1.72～4.46）较低的独立影响因素[41]。杨洁等[42]研究发现，高NLR（＞2.54）组CRC患者的OS、RFS均低于低NLR（≤2.54）组（P＜0.05），同时，升高的NLR是CRC患者低OS、RFS的独立影响因素（P＜0.05）。彭维忠等[43]对237例CRC患者的临床资料进行回顾性研究，结果发现，NLR≥5.26组CRC患者的OS明显低于NLR＜5.26组（χ2=34.252，P＜0.01）；单因素和多因素COX回归分析结果显示，NLR是CRC患者预后的独立危险因素（HR=5.493，95% CI：2.891～10.437，P＜0.01；HR=3.508，95% CI：1.675～7.345，P＜0.01）。

Mohri等[44]研究发现，术前较高的NLR可能会增加患者术后感染性并发症的发生率，其机制可能是NK细胞和活化的T细胞的功能被炎症细胞所抑制，从而导致机体的免疫功能严重下降。目前，NLR除了与CRC的预后相关外，还与其临床分期密切相关。全雄男等[45]研究表明，不同TNM分期、T分期、N分期CRC患者的NLR比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），而不同M分期CRC患者的NLR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；进一步研究发现，高NLR组患者的5年生存率（20.78%）低于低NLR组（77.14%），差异有统计学意义（P＜0.05)。杨春兰等[46]发现，升高的NLR不仅与CRC患者的TNM分期有关（P＜0.05），还与CRC的恶性进展有关。分析其原因如下：一是中性粒细胞可能被肿瘤细胞分泌的趋化因子诱导进入肿瘤组织内，导致外周血及肿瘤微环境中的中性粒细胞数量增多，从而促进肿瘤的恶性进展；二是淋巴细胞的功能可能被增多的中性粒细胞所抑制，导致机体的免疫功能严重下降。Zhang等[47]在PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆和Web of Science中进行了搜索，共纳入23项研究（共11 762名参与者），通过Meta分析发现NLR的升高与CRC患者的总生存情况较差有关（HR=1.92，95% CI：1.57～2.34，P＜0.01）。此外，Tang等[48]研究发现，化疗前的高PLR组和高NLR组患者的化疗疗效和预后均差于低PLR和低NLR组。Kwon等[49]和Szkandera等[50]也证实了PLR和NLR可以预测CRC患者的预后。可见，NLR与CRC的预后有一定的关系。

5 PLR与CRC预后的关系

在机体正常的生理条件下，血小板与淋巴细胞处于一种相对平衡的状态，肿瘤发生时所分泌的IL-1、IL-3和IL-6等炎症因子可以促进巨核细胞的增殖与分化，导致巨核细胞增殖产物即血小板数量相应增加。此外，肿瘤细胞可以产生具有免疫抑制作用的IL-10和TGF-β，二者可以使淋巴细胞数量降低，导致机体的免疫功能下降[40]。近年来，越来越多的研究发现外周血中的PLR与CRC患者的治疗和预后密切相关。彭维忠等[43]对237例CRC患者的临床资料进行回顾性研究，结果显示，PLR≥169.18组患者的OS明显低于PLR＜169.18组（χ2=28.698，P＜0.01）；单因素和多因素COX回归分析结果显示，PLR是CRC患者预后的独立危险因素（HR=5.094，95% CI：2.624～9.887，P＜0.01；HR=2.092，95% CI：1.006～4.348，P＜0.05）。同时，杨洁等[42]的研究结果与上述一致，高PLR组（＞125）的 OS、RFS均低于低 PLR（≤125）组（P＜0.05），较高的PLR是CRC患者低OS、RFS的独立影响因素（P＜0.05）。刘磊等[51]回顾性分析了220例CRC患者的临床资料，结果发现，高PLR组和低PLR组CRC患者术后的5年生存率分别为49.4%和74.8%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；单因素和多因素Cox回归分析结果显示，PLR是CRC患者预后的独立危险因素（P＜0.05）。此外，PLR除了与CRC患者的预后有关外，还与TNM分期有一定关系，杨春兰等[46]的研究发现，高PLR组CRC患者的TNM分期较晚（P＜0.05），同时通过对手术前后PLR的水平进行动态监测发现手术前后PLR的水平比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；此外，升高的PLR与CRC的严重程度及恶性进展有关。此外，He等[52]发现，NLR和PLR可以预测CRC患者的预后，并证实PLR比NLR具有更好的预测能力。因此，PLR能够预测CRC患者的预后情况，也可为确定治疗方案提供一定的依据。

6 小结与展望

对于包括CRC在内的各种类型的恶性肿瘤，炎症反应被认为与患者的预后不良密切相关，并与肿瘤的恶性进展和患者恶化的营养状况有一定关系。根据目前已有的研究结果，认为PLR预测CRC患者预后的能力强于NLR，原因可能是中性粒细胞和淋巴细胞既可以促进肿瘤进展，也可以抑制肿瘤进展，而血小板对肿瘤进展仅具有促进作用。增加淋巴细胞数量和降低PLR或NLR值可能在改善CRC患者的预后方面有一定的益处。但是，需要进行更大数据样本的研究，以发现更有说服力的证据进一步验证。炎症细胞与肿瘤患者的预后有关，但其具体机制和实际临床意义仍不明确，还需要进一步研究和讨论。此外，使用抗炎药物是否可以提高CRC患者对化疗药物的敏感性或改善CRC患者的预后，这是一个未来值得进一步研究的、非常有意义的课题。同时，NLR和PLR的临界值在不同的研究中具有不同的值，并且无统一标准，且不同研究纳入研究对象的标准不同，这导致研究之间出现异质性，因此，其临床实践价值仍有待前瞻性研究深入探讨。