高胆红素血症新生儿血清NPY、S100B蛋白、B/A比值与胆红素脑损伤的关系

代红，范小康

咸阳市中心医院新生儿科1、儿科2，陕西 咸阳 712000

新生儿高胆红素血症属于临床儿科较为常见的一种疾病，主要是指足月新生儿的血清总胆红素(total serum bilirubin，TSB)水平>204 μmol/L，或早产新生儿TSB水平>256 μmol/L[1]。该病患儿的主要症状包括皮肤、黏膜以及巩膜黄染，部分患儿伴有胆红素脑损伤，如不予以及时有效的干预，随着病情的不断进展，可能会引起新生儿中枢神经系统的永久性损伤，甚至会导致新生儿死亡[2]。由此可见，寻找一种早期有效诊断高胆红素血症新生儿胆红素脑损伤的手段显得尤为重要。血清神经肽Y (neuropeptide Y，NPY)是目前临床上广泛用以反映早期脑神经损伤的指标，有助于评估脑损伤严重程度[3]。血清总胆红素/白蛋白(TSB/albumin，B/A)比值则可有效预示胆红素神经毒性，可能是胆红素脑损伤的潜在诊断指标之一。S100B蛋白主要是由脑内活化的胶质细胞分泌而来，属于星形胶质细胞激活的重要标志物之一，可有效反映神经变性损害[4]。鉴于此，本文通过研究高胆红素血症新生儿血清NPY、S100B蛋白、B/A比值与胆红素脑损伤的关系，旨在为临床高胆红素血症新生儿胆红素脑损伤的早期诊断提供一种有效的方式。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将咸阳市中心医院2016 年1 月至2018 年12 月收治的120 例高胆红素血症新生儿纳入研究。纳入标准：(1)所有患儿血清TSB 水平均在220 μmol/L 以上，且伴或不伴意识状态变化、凝视、肌张力异常以及尖叫等神经系统症状；(2)母亲均不存在妊娠合并症或(和)并发症；(3)入院前尚未接受相关治疗者；(4)均为单胎足月妊娠。排除标准：(1)新生儿存在头颅血肿和(或)外观畸形；(2)合并感染性疾病、败血症、缺氧缺血性脑病者；(3)有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、Gilbert 综合征等家族遗传性疾病者；(4)因其他原因引起的神经系统异常；(5)正参与其他研究者。将符合纳入排除标准的高胆红素血症新生儿按照脑损伤程度分为轻度组(脑干听觉诱发电位或MRI检测均显示无异常) 53 例和中重度组(脑干听觉诱发电位或MRI检测显示至少有一项出现异常) 67例。所有检查结果均由本院2名资深的神经科医师采用双盲法进行评估。另取60例健康新生儿作为对照组。纳入标准：(1)各项生命体征无异常，且TSB≤204 μmol/L；(2)均为单胎足月妊娠；(3)母亲均不存在妊娠合并症或(和)并发症。所有新生儿父母均在知情同意书上签字，本研究获得咸阳市中心医院伦理委员会批准。

1.2 观察指标与检测方法 (1)血清指标检测：患儿于入院当日、对照组于体检当日抽取静脉血3 mL，进行离心半径为13 cm的3 000 r/min，5 min离心处理，获取血清，置于冰箱中保存备用。采用罗氏Modular P800生化分析仪检测TSB以及白蛋白(albumin，ALB)水平，计算B/A 比值。采用酶联免疫吸附法检测血清NPY以及S100B蛋白水平，相关操作遵循试剂盒说明书完成，相关试剂盒购自美国R&B 公司。(2)新生儿行为神经测定量表(neonate behavior nerve assessment，NBNA)评分[5]：该量表主要内容包括以下4个维度：①行为能力，共计6个条目；②被动与主动肌张力，共计8个条目；③原始反射，共计3个条目；④一般状态，共计3个条目。每个条目评分0、1、2分，总分40分，得分越低预示新生儿的脑损伤程度越明显。(3)基线资料采集：通过我院自制的新生儿基线资料调查表完成相应的统计、记录，主要内容包括以下几点：①性别；②日龄；③胎龄；④出生体质量。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t 检验。高胆红素血症新生儿血清NPY、S100B 蛋白、B/A 比值与TSB、NBNA 评分的关系予以Pearson 相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组新生儿的基线资料比较 对照组、轻度组及中重度组新生儿的性别、日龄、胎龄、出生体质量比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组新生儿的基线资料比较(±±s)

表1 三组新生儿的基线资料比较(±±s)

组别对照组轻度组中重度组F/χ2值P值例数60 53 67男/女(例)37/23 30/23 35/32 2.551 0.101日龄(d)8.41±2.20 8.62±1.95 8.57±2.13 2.187 0.105胎龄(周)40.01±1.84 39.89±1.90 39.78±2.01 1.984 0.312出生体质量(g)3 208.74±211.38 3 225.87±204.82 3 217.85±208.37 4.310 0.078

2.2 三组新生儿的血清指标水平比较 轻度组与中重度组新生儿的TSB、NPY、S100B、B/A比值水平明显高于对照组，且中重度组新生儿上述各项指标水平明显高于轻度组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 三组新生儿NBNA 评分比较 轻度组与中重度组新生儿的各项NBNA评分明显低于对照组，且中重度组新生儿的各项NBNA评分明显低于轻度组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 高胆红素血症新生儿血清NPY、S100B 蛋白、B/A 比值与TSB、NBNA 评分的相关性 经Pearson相关性分析结果显示，高胆红素血症新生儿血清NPY、S100B 蛋白、B/A 比值与TSB 均呈正相关，与NBNA评分均呈负相关(P<0.05)，见表4。

表3 三组新生儿的NBNA评分比较(分，±±s)

表3 三组新生儿的NBNA评分比较(分，±±s)

注：与对照组比较，aP<0.05；与轻度组比较，bP<0.05。

组别对照组轻度组中重度组F值P值例数60 53 67行为能力10.28±1.08 9.10±1.02a 8.09±1.30ab 3.821 0.011被动和主动肌张力14.29±1.14 12.40±1.09a 11.29±1.03ab 6.944 0.001原始反射5.35±0.54 4.58±0.82a 4.03±0.61ab 5.287 0.002总分35.21±1.34 30.18±1.68a 26.79±1.60ab 8.210 0.001一般状态5.29±0.79 4.10±0.66a 3.38±0.61ab 5.341 0.001

表2 三组新生儿的血清指标比较(±±s)

表2 三组新生儿的血清指标比较(±±s)

注：与对照组比较，aP<0.05；与轻度组比较，bP<0.05。

组别对照组轻度组中重度组F值P值例数60 53 67 TSB (μmol/L)101.83±17.85 260.19±31.25a 351.38±44.28ab 11.281 0.001 NPY (ng/L)3.10±0.44 4.55±0.82a 6.17±0.99ab 5.284 0.012 S100B (ng/L)1 157.93±380.28 2 014.82±1 316.29a 3 205.82±1 672.95ab 32.274 0.001 B/A比值4.58±1.12 8.78±1.43a 11.02±2.30ab 8.113 0.001

表4 高胆红素血症新生儿血清NPY、S100B 蛋白、B/A 比值与TSB、NBNA评分的相关性

3 讨论

新生儿胆红素代谢具有胆红素生成过多、运转利用能力不足的特征，因此其胆红素水平普遍高于成人，增加了高胆红素血症的发生风险[6-8]。部分高胆红素血症患儿可并发一定程度的胆红素脑损伤，如不进行及时有效的干预，可能会引起血清胆红素水平的急剧升高，极易诱发急性胆红素脑病，最终引发新生儿发生不可逆神经系统损害[9-11]。由此可见，临床工作中除了尽快明确高胆红素血症新生儿血清TSB 水平以及监测该指标的动态变化外，如何早期准确预测其胆红素脑损伤也显得尤为重要。

本文结果发现高胆红素血症新生儿的NPY、S100B、B/A 比值水平均明显升高，NBNA 评分明显降低，且随着脑损伤严重程度的增加，上述各项指标水平逐渐升高，NBNA 评分逐渐降低，提示了临床工作中可通过检测上述指标水平，达到早期诊断高胆红素血症新生儿脑损伤并判断脑损伤严重程度的目的。陈清等[12]的研究报道显示：高胆红素血症新生儿的血清NPY 水平显著升高，且和脑损伤密切相关，即随着脑损伤的加剧，NPY 水平逐渐升高，而赵宏等[13]的研究报道表明：高胆红素血症新生儿的S100B水平显著高于健康新生儿，且随着脑损伤程度的增加，其表达水平逐渐升高。高淑强等[14]的研究报道指出：B/A 比值在高胆红素血症新生儿中存在异常升高，且随着该比值的不断增加，患儿脑损伤程度越严重，上述研究均可在一定程度上佐证笔者观点。

本研究经Pearson相关性分析发现血清NPY、S100B蛋白、B/A比值与TSB均呈正相关，与NBNA评分均呈负相关，进一步说明血清NPY、S100B蛋白、B/A比值可用于评估高胆红素血症新生儿病情及脑损伤程度。在中枢神经系统中，NPY 可直接作用于交感神经，发挥抑制肌肉亢奋、调节血压和心率、抗癫痫以及焦虑的作用；在外周神经系统中，NPY 可通过结合儿茶酚胺以及糖皮质激素于机体内发挥作用，从而提高自身的应激效应，促使血管平滑肌生长，并提高5-羟色胺以及去甲肾上腺素收缩血管的作用，继而抑制血管的扩张，引发血管痉挛[15]，因此，NPY可作为脑神经损伤程度评估以及预后的敏感指标之一，其水平的升高提示机体脑损伤程度加重。S100B蛋白在正常状态下的机体中有一定的表达量，可发挥调节神经营养的作用，然而，高浓度的S100B 蛋白会产生神经毒性作用，尤其是在部分神经变性损伤中表现得较为明显，这是因为过量的胆红素会在一定程度上对神经细胞以及星形胶质细胞产生损害，而S100B蛋白主要分布在星形胶质细胞中，当胆红素过高引起脑损伤时会导致该蛋白水平异常。目前，临床上普遍认为胆红素神经毒性乃是游离胆红素所引起，其具有亲脂性，可通过细胞膜，在进入组织后可产生毒性作用，进一步引起胆红素脑损伤；而当游离胆红素与ALB 结合时，其难以透过血脑屏障，从而减轻机体的脑损伤，由此可见，B/A比值的升高，提示机体内游离胆红素水平升高，ALB水平降低，从而增加了高胆红素状态下发生脑组织损伤的可能。此外，轻度组与中重度组新生儿的TSB水平均高于对照组，且中重度组TSB 水平高于轻度组，提示了TSB 可能是高胆红素血症新生儿胆红素脑损伤的有效诊断指标之一。然而，另有相关研究报道表明，以TSB作为胆红素脑损伤的有效诊断指标并不可靠[16]。究其原因，可能与脑损伤评价标准以及临床TSB 检测方式存在差异有关。本研究因研究开展时间尚短、研究参与人员有限，因此存在选取的研究样本容量较小、且未对患儿的预后进行探究的不足，在今后的研究中将增加样本量并增设随访跟踪预后，以期获取更为全面准确的结果。

综上所述，高胆红素血症新生儿血清NPY、S100B蛋白、B/A比值与胆红素脑损伤存在明显相关性，即随着上述各项指标水平的升高，胆红素脑损伤程度随之加剧。因此，在临床实际工作中可能通过检测上述指标水平，达到早期预测高胆红素血症新生儿胆红素脑损伤程度的目的。