夏枯草口服液联合131I对Graves病患者自身抗体、甲状腺功能和炎性因子的影响

李桧林，刘艳，张振显，双江

1.榆林市第一医院核医学科，陕西 榆林 719000；2.榆林市第一医院儿科，陕西 榆林 719000；3.延安市人民医院影像科，陕西 延安 716000

毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病，GD)是指甲状腺滤泡上皮细胞分泌过多，致使甲状腺激素入血引起的甲状腺毒症[1]。该病临床主要表现为甲状腺功能异常，并伴有循环、消化、神经等系统的异常。既往资料表明，我国甲状腺功能亢进患病率为3.7%，其中有80%患者由GD 引起[2]。131I 是治疗GD 的常用药物之一，可有效阻止疾病进展。但有关该药物治疗引起的甲状腺功能减退症仍无法避免。夏枯草口服液属于中成药，主要功效为清火明目、散结消肿，既往常用于治疗甲状腺肿大、淋巴结结核、乳腺增生等[3]。本院通过对我院收治的部分GD患者给予夏枯草口服液联合131I治疗，疗效明确，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选取榆林市第一医院门诊部于2014 年1 月至2019 年9 月期间收治且符合以下纳入和排除的80 例GD 患者为研究对象。纳入标准：(1)经甲状腺功能检测结合临床表现等确诊为GD；(2)患者对本次研究知情且签署同意书；(3)诊断标准参考《中国甲状腺疾病诊治指南》[4]；(4)均符合放射性131I 治疗指征。排除标准：(1)肝功能及血常规等异常患者；(2)甲状腺癌患者及其他癌症患者；(3)妊娠或哺乳期妇女；(4)合并精神疾患，无法正常沟通交流者；(5)近1个月内服用其他免疫抑制剂的患者。根据随机数表法分为对照组和观察组，每组40例，对照组中男性12例，女性28例；年龄23～59岁，平均(42.59±5.61)岁；体质量指数(BMI) 21～26 kg/m2，平均(23.51±0.97) kg/m2。观察组中男性13 例，女性27 例；年龄25～56 岁，平均(41.67±4.93)岁；BMI 20～26 kg/m2，平均(23.26±0.84) kg/m2。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情本研究且签署同意书。

1.2 治疗方法 两组患者治疗前均禁食含碘食物2 周以上，治疗期间均使用常规药物如β-受体阻滞剂对症治疗。在此基础上，对照组接受131I (成都华神生物技术有限责任公司，国药准字S20060065，规格：0.1 mg/0.1 mL·瓶)治疗，治疗剂量=每克甲状腺组织剂量×甲状腺质量/24 h摄碘率，一次用药后最少间隔6周再行第二次治疗。观察组在对照组的基础上联合夏枯草口服液[贵阳新天药业股份有限公司，国药准字Z19990052，规格：每支装10 mL (无蔗糖)]治疗，2次/d，1支/次。两组均连续用药6个月。

1.3 疗效判定标准 采用门诊复查的方式对患者进行6 个月的随访，记录两组患者治疗6 个月后的临床总有效率。疗效判定标准参考《131I治疗格雷夫斯甲亢指南》[5]。治愈：甲状腺功能指标水平恢复正常，患者甲亢症状和体征完全消失；好转：甲亢体征部分消失，症状减轻，甲状腺功能指标水平有所改善；甲减：出现甲减症状和体征；无效：甲状腺功能指标水平、症状和体征均无改善或反而加重。总有效率=治愈率+好转率+甲减率。

1.4 观察指标与检测方法 (1)于治疗前、治疗6个月后抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，经3 200 r/min离心14 min，离心半径15 cm，分离上清液待测。采用罗氏e602全自动化学发光仪测定甲状腺激素水平：游离甲状腺素(FT4)、三碘甲状腺原氨酸(FT3)、促甲状腺激素(TSH)以及抗体水平：抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺微粒体抗体(TMAb)。参考试剂盒(北京普天同创生物科技有限公司)说明书，采用酶联免疫吸附法检测炎性因子指标：肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)。(2)记录两组治疗期间不良反应情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS25.0 统计学软件完成数据分析。计数资料比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布、方差齐性，以均值±标准差(±±s)表示，两组独立样本比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 所有患者均获得随访，观察组患者治疗6 个月后的临床总有效率为90.0%，明显高于对照组的70.0%，差异有统计学意义(χ2=5.000，P=0.025<0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后的甲状腺激素水平比较 两组患者治疗前的FT4、TSH、FT3 比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗6 个月后的FT4、FT3 均下降，且观察组明显低于对照组，TSH 升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者的临床疗效比较(例)

2.3 两组患者治疗前后的抗体水平比较 两组患者治疗前的TPOAb、TGAb、TMAb比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗6 个月后的TGAb、TPOAb、TMAb均下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的甲状腺激素水平比较(±±s)

表2 两组患者治疗前后的甲状腺激素水平比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

组别对照组观察组t值P值例数40 40治疗前52.64±8.98 51.93±7.17 0.391 0.697治疗6个月后28.35±6.87a 16.89±5.28a 8.365 0.001治疗前23.67±4.86 23.19±5.32 0.421 0.675治疗6个月后12.65±3.40a 7.23±2.05a 8.634 0.001治疗前0.31±0.08 0.28±0.06 1.897 0.061治疗6个月后1.49±0.12a 2.36±0.19a 24.485 0.001 FT4 (pmol/L) FT3 (pmol/L) TSH (mU/L)

表3 两组患者治疗前后的抗体水平比较(±±s)

表3 两组患者治疗前后的抗体水平比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

组别对照组观察组t值P值例数40 40治疗前42.18±6.14 41.91±6.05 0.198 0.843治疗6个月后29.26±4.33a 19.01±3.68a 11.408 0.001治疗前345.84±14.99 344.91±16.01 0.268 0.789治疗6个月后159.44±19.23a 96.84±13.96a 16.661 0.001治疗前45.29±8.71 45.17±10.62 0.055 0.956治疗6个月后31.65±7.51a 19.12±5.67a 8.421 0.001 TGAb (%) TPOAb (IU/mL) TMAb (%)

2.4 两组患者治疗前后的炎性因子水平比较 两组患者治疗前的IL-6、TNF-α比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗6个月后的IL-6、TNF-α均下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的炎性因子水平比较(±±s，nmol/L)

表4 两组患者治疗前后的炎性因子水平比较(±±s，nmol/L)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

组别对照组观察组t值P值例数40 40治疗前4.57±0.22 4.48±0.27 1.634 0.106治疗6个月后3.41±0.18a 2.35±0.21a 24.238 0.001治疗前13.24±1.16 12.98±1.22 0.977 0.332治疗6个月后8.67±1.24a 6.35±1.02a 9.139 0.001 IL-6 TNF-α

2.5 两组患者的不良反应比较 治疗期间，对照组患者发生口腔烧灼感2例、恶心呕吐1例，不良反应发生率为7.50% (3/40)；观察组患者发生口腔烧灼感2例、恶心呕吐2 例、胃肠道不适1 例，不良反应发生率为12.50% (5/40)。两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.556，P=0.456>0.05)。

3 讨论

GD 是一种器官特异性自身免疫病，主要以遗传易感性为背景，以精神创伤、感染为诱因，是内分泌科常见病、多发病。GD 的主要病理特征为血清中存在针对甲状腺细胞TSH 受体的特异性自身抗体，如TGAb、TPOAb、TMAb 等，上述抗体与TSH 受体的胞外结构域结合，导致甲状腺增生，促使FT4、FT3 分泌过多，导致甲亢发生，严重者可致残或死亡[6]。131I为治疗Graves病的常用药物，但其也一直存在会造成甲状腺功能下降的风险[7]。甲状腺功能减低表现为食欲减退、恶心、腹胀、胃酸分泌减少等，同时影响神经系统，若患者经131I治疗后长期处于甲状腺功能减低状态，可因无法遵照医嘱终身规律甲状腺素替代治疗而严重影响患者预后。近年来，中医药治疗GD 取得了较大的进展，夏枯草口服液是根据《中国药典》中的“夏枯草膏”改剂型制成的一种中成药，主要成分包括熊果酸、夏枯草皂甙、齐墩果酸等，现代药理研究证实其具有良好的抗炎、消肿、抗菌、调节免疫力等作用[8]。

本次研究结果显示，相较于单纯的131I治疗，夏枯草口服液联合131I治疗GD，可进一步优化治疗效果。究其原因，131I衰变产生的β粒子通过电离作用破坏甲状腺细胞，使甲状腺细胞变形、坏死，从而缩小甲状腺体积，减少了甲状腺激素的合成分泌，进而缓解甲状腺功能亢进症状，发挥治愈甲状腺功能亢进的作用[9-11]。夏枯草口服液中的夏枯草性味苦、辛、寒，主要功效是清火明目、散结消肿，因其能散结消肿而常用于治疗甲状腺肿大，既往研究中其已被证实可在亚急性甲状腺炎的治疗中取得良好疗效[12-13]。同时，两组患者自身抗体、甲状腺功能指标均有所改善，且夏枯草口服液联合131I治疗者的改善效果更佳，这主要是因为夏枯草口服液对特异性免疫具有较强的作用，可调节外周淋巴细胞功能，修复破损的滤泡细胞，同时还可阻止病毒对滤泡细胞的进一步损害，使抗体、甲状腺功能得以恢复。大量研究表明，夏枯草用于治疗甲状腺肿大、甲状腺炎均有显著疗效[14-15]。既往研究结果显示，细胞因子作为免疫因素的重要介质，参与着机体的免疫调节[16]。同时也有研究表明Th1 和Th2 的异常表达在GD 的发生、发展中具有关键性作用[17]。IL-6 主要由Th2细胞分泌，介导体液免疫，TNF-α主要由Th1细胞分泌，介导细胞免疫，本研究中两组患者炎性反应均有所控制，且夏枯草口服液联合131I治疗者的控制效果更佳，这可能与夏枯草口服液可降低毛细血管通透性，抑制炎性渗出有关[18]。此外，两组不良反应发生率比较未见显著差异，可见本次研究联合治疗安全可靠。值得注意的是，由于131I治疗可能会导致甲状腺功能减退，因此需对用药剂量及用药时间间隔进行严格的控制，此外对于妊娠、哺乳期妇女、甲状腺癌患者不能使用131I治疗，本研究因研究时间有限，尚未对131I治疗GD 患者的最佳剂量进行进一步探讨，今后将增加样本容量并设置多个131I使用剂量的分组，进而获取更为精确的结果。

综上所述，GD 患者在131I 治疗的基础上联合夏枯草口服液，疗效较好，可有效改善自身抗体、甲状腺功能和炎性因子指标情况，且不增加不良反应发生率。