肾衰宁颗粒联合贝那普利治疗糖尿病肾病对患者血糖及氧化应激指标的影响

高欣彤，杨慧慧

宝鸡市中医医院干部病房老年病科，陕西 宝鸡 721000

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)属于糖尿病慢性并发症，发病率可达20%～40%，若未能对疾病及时加以控制，易对患者肾功能造成不可逆的损害，进而恶化成终末期肾病，导致尿毒症、肾衰竭等严重后果[1-2]。目前临床尚无根治DN 的有效方法，常以药物治疗为主。贝那普利属于血管紧张素转换酶抑制药，可降低肾小球内压，改变肾小球结构，常用于控制高血压[3]。然而，单一用药效果欠佳，疗程较长。肾衰宁是一种中药制剂，已在慢性肾衰竭等多种肾脏疾病的治疗获得认可，亦有研究指出其可应用于DN的治疗[4]。本研究主要探讨肾衰宁颗粒与贝那普利联合治疗在DN患者血糖降低与氧化应激改善中的应用价值，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1～12月于宝鸡市中医医院住院治疗且符合以下纳入和排除标准的116例DN 患者为研究对象，采用随机数表法分为观察组和对照组各58例。观察组中男性38例，女性20例；年龄46～70 岁，平均(58.26±5.97)岁；慢性肾脏病分期中，Ⅱ期18例，Ⅲ期28例，Ⅳ期12例。对照组中男性37例，女21例；年龄47～70岁，平均(58.17±6.23)岁；慢性肾脏病分期中，Ⅱ期19例，Ⅲ期25例，Ⅳ期14例。两组患者的性别、年龄、疾病分期等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属知悉本研究并签署知情同意书。

1.2 病例选择 (1)纳入标准：①原发病均为2型糖尿病，符合《中国2型糖尿病防治指南》中诊断标准[5]；②慢性肾脏病分期Ⅱ～Ⅳ期；③年龄18～70周岁；④入组前30 d内未使用本研究相关药物；⑤血压正常、无精神异常，依从性好。(2)排除标准：①原发性肾小球病变、其他原因致肾损害者；②合并心律失常、心力衰竭、冠心病等心脑血管病变者；③合并急性感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病者；④既往有肾毒性药物使用史者；⑤接受手术或有急诊透析指征者；⑥糖尿病其他并发症者；⑦妊娠、哺乳期妇女；⑧对本研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法 两组均予常规治疗，包括控制血糖、血压，纠正酸碱及水电解质紊乱等，嘱患者治疗期间严格控制饮食。对照组患者口服贝那普利(国药准字H20054771)，5 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上加服肾衰宁颗粒(国药准字Z20050503)，5 g/次，3 次/d。两组出院后均门诊定期随访检查，连续治疗8周。

1.4 观察指标与检测方法 于治疗前后，采集两组患者清晨空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)，葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)，BIO-RAD D-10全自动糖化血红蛋白仪检测糖化血红蛋白(HbA1c)，黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(SOD)，硫代巴比妥酸法检测丙二醛(MDA)，比色法检测总抗氧化能力(T-AOC)，酶联免疫吸附法检测髓过氧化物酶(MPO)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-18 (IL-18)水平，所有操作均严格遵循试剂盒操作说明书。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0 软件分析数据。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±±s)表示，组间比较采用两样本独立t检验，组内比较采用配对t 检验，计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的肾功能指标比较 观察组患者治疗后的BUN、Scr 明显低于本组治疗前及对照组同期，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的肾功能指标比较(±±s)

表1 两组患者治疗前后的肾功能指标比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数58 58 58 58 Scr (µmol/L)115.36±30.64 112.87±31.73 0.430 0.668 87.56±21.45a 99.13±26.24a 2.600 0.011 BUN (mmol/L)9.53±1.64 9.68±1.72 0.481 0.632 6.41±1.24a 7.13±1.35a 2.991 0.003

2.2 两组患者治疗前后的血糖指标比较 观察组患者治疗后的FPG、HbA1c 明显低于本组治疗前及对照组同期，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的血糖指标比较(±±s)

表2 两组患者治疗前后的血糖指标比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数58 58 58 58 HbA1c (%)8.76±1.69 8.83±1.78 0.217 0.828 6.56±1.05a 7.13±1.22a 2.697 0.008 FPG (mmol/L)9.24±2.16 9.42±2.25 0.440 0.661 6.21±1.14a 6.89±1.43a 2.832 0.005

2.3 两组患者治疗前后的氧化应激指标比较 观察组患者治疗后的SOD、T-AOC明显高于本组治疗前及对照组同期，MPO、MDA明显低于本组治疗前及对照组同期，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的氧化应激指标比较(±±s)

表3 两组患者治疗前后的氧化应激指标比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数58 58 58 58 SOD (µg/mL)70.95±12.95 69.34±12.84 0.672 0.503 96.67±15.42a 82.41±13.69a 5.267 0.001 MPO (U/L)63.84±9.87 62.93±9.95 0.494 0.622 44.53±6.31a 48.96±6.52a 3.718 0.001 MDA (mmol/L)8.04±2.26 7.96±2.18 0.194 0.846 4.08±0.52a 5.47±0.61a 13.207 0.001 T-AOC (U/L)8.05±2.21 7.92±2.13 0.323 0.748 13.95±3.15a 10.24±2.75a 6.757 0.001

2.4 两组患者治疗前后的炎症因子指标比较 观察组患者治疗后的TNF-α、IL-6、IL-18明显低于本组治疗前及低于对照组同期，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的炎症因子指标比较(±±s)

表4 两组患者治疗前后的炎症因子指标比较(±±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

时间治疗前治疗后组别观察组对照组t值P值观察组对照组t值P值例数58 58 58 58 TNF-α (mg/mL)241.75±38.94 239.61±38.17 0.299 0.766 141.95±25.43a 173.82±29.12a 6.278 0.001 IL-6 (mg/mL)6.91±2.05 6.85±1.96 0.161 0.872 3.89±1.13a 4.58±1.39a 2.933 0.004 IL-18 (ng/mL)16.34±3.02 16.14±2.96 0.360 0.719 4.33±1.05a 7.18±1.64a 11.146 0.001

2.5 两组患者的不良反应比较 两组患者均发生头痛、咳嗽、恶心，各症状比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较[例(%)]

3 讨论

肾脏是糖尿病患者最常见的受累靶器官，而DN作为其微血管并发症，是引发患者出现严重尿毒症、肾衰竭等的主要原因。研究显示，贝那普利能抑制ATⅠ转化成ATⅡ，降低机体ATⅡ水平，从而减轻ATⅡ对机体的影响，对于控制周身系统血压、减轻肾小球损伤有积极效用[6-7]。然而，单用贝那普利治疗疗效欠理想，且可能存在耐药性情况。因此，如何优化DN患者治疗方案、提升临床疗效已成为当下焦点问题。

随着祖国传统医学的不断发展，中西医联合疗法已成为临床多种疾病新的治疗方案。中医认为，DN患者多由于血瘀气虚所致，因此治疗过程中应秉持活血益气的基本原则[8]。王晞[9]指出，肾衰宁颗粒作为一种中成药，包含大黄、丹参、太子参、红花等诸多活血化瘀、益气健脾的药物，与沙格列汀共同用于糖尿病肾病患者的治疗中，效果较优，能显著改善患者血糖及肾功能指标。目前关于肾衰宁颗粒与贝那普利联合应用的文献较少，我们将两种药物联合应用后发现，给DN 患者加予肾衰宁治疗能进一步改善其肾功能水平，患者的BUN、Scr指标更优，这与王晞[9]的结论类似。推测其原因可能与肾衰宁颗粒中各中药成分有关：①大黄具有通下泻浊功能，促使肠道尽快排出代谢废物及毒素；②丹参、红花等具有活血化瘀之功效，可改善肾血流；③太子参有助于调节机体免疫功能，并对肾小管间质具有一定的的保护作用，与上述药物共同作用加速减轻氮质血症症状，降低BUN 及Scr水平。动物研究显示，肾衰宁改善DN肾损伤的机制可能与其有效调节Wnt/β-catenin 信号通路有关[10]；亦有学者指出，肾衰宁改善肾脏高代谢状态、保护肾脏的机制可能是通过促毒素排泄、抑制系膜细胞增殖等途径来实现[11]。

氧化应激、糖代谢紊乱及炎症等多种因素均与DN 密切相关[12]。本研究结果显示，观察组治疗后的FPG、HbA1c指标明显低于对照组，尚婷婷等[13]应用肾衰宁颗粒联合缬沙坦治疗早期DN 患者，发现患者血糖浓度得到进一步降低，与本研究结果类似，提示肾衰宁颗粒联合贝那普利治疗能有效降低DN患者的血糖水平，改善患者的高糖状态。药理研究表明，大黄中的有效成分大黄素和大黄酸，可通过作用于相关细胞因子来达到改善DN患者糖脂代谢的目的[14]。丛玉玺等[15]研究显示，肾衰宁应用于Ⅲ～Ⅳ期慢性肾脏病患者治疗中可有效改善患者的氧化应激指标。本研究在DN 患者中亦发现了类似结果，观察组治疗后的SOD、MPO、MDA、T-AOC 各氧化应激指标均优于对照组同期；同时，观察组治疗后的TNF-α、IL-6、IL-18各炎症因子水平亦低于对照组同期，提示加予肾衰宁颗粒能有效降低DN患者体内炎症反应及氧化应激反应程度，这可能是改善患者病情的重要机制之一。病理研究显示，处于高糖状态的DN患者，其病情更易恶化，这可能与患者体内系膜细胞增殖被激活及炎性因子大量分泌有关[16]。亦有文献报道，糖代谢紊乱会使机体氧中间代谢产物浓度大幅升高，增加过氧化应激反应，当体内氧化应激产物大量累积时，会增加下游TNF-α等炎症因子及多种致纤维化细胞因子的表达，造成肾脏固有细胞损伤，加速肾纤维化，最终导致病情恶化[17]。肾衰宁颗粒改善患者肾功能的作用可能是通过减轻DN 患者炎症及氧化应激程度来实现，患者糖代谢紊乱的纠正也可能会减轻患者炎症及氧化应激反应。此外，本研究发现加予肾衰宁颗粒治疗后并未明显增加不良反应发生风险，安全性较优。

综上所述，肾衰宁颗粒联合贝那普利治疗DN 能有效降低患者血糖水平，改善氧化应激程度，减轻炎症反应，进而可能延缓肾脏的疾病进展，且安全性较优，对于控制患者病情意义重大。然而本研究样本量较少，且研究时间短，并未进行追踪调查，此方面的研究仍有待大量和长期的临床试验进一步明确。