关于胚胎停育的危险因素研究进展

方芳

（扬州大学医学院，江苏 扬州 225009）

0 引言

胚胎停育指的是因受精卵缺陷或者母体对妊娠不利的因素存在，使胚胎早期或中期死亡，部分或所有组织留在宫腔中无法自然排出的病理性妊娠情况。据统计，胚胎停育在早期妊娠中的发病率为10%-18%，近年来有明显的升高趋势，以反复流产为最终妊娠结局[1]。胚胎停育的病因十分复杂，如环境因素、遗传因素、感染因素、免疫异常、细胞增殖与凋亡、内分泌因素、血栓因素及其他因素等，在各种因素的影响下，一旦未能及时发现和处理，就会导致胚胎停育，最终造成妊娠失败。本文为了进一步探究胚胎停育上述危险因素进行了以下综述。

1 环境因素

随着社会发展，电子产品的普及和广泛应用，手机与电脑成为家家户户必备的电子产品。手机与电脑等电子产品可产生一定电磁辐射，对于孕妇来说，缩短手机与电脑等电子产品的使用时间对减少胚胎停育发生率有一定作用。研究指出，电磁辐射会对细胞内的某些基因表达带来致突变的危险[2]。此外，还有动物实验证明，早期小鼠胚胎对50 Hz 电磁场暴露有明显的敏感性，会降低胚胎存活率。在不同的妊娠时期，电磁辐射对胚胎发育造成的影响也有所不同，并且这类影响存在某种特异性与个体差异性。还有研究指出空气污染与胚胎停育的发生也有一定的关联性。

2 遗传因素

遗传因素主要有父母双方或者某一方的染色体异常、染色体的数目和结构异常、胚胎染色体的检测异常、基因多态性及基因突变等，自然流产这绒毛染色体异常检出率可达到55%-66%[3]。其中，染色体数目异常包含整倍体、非整倍体、嵌合体等异常，结构异常则包含染色体缺失、易位、倒位、插入、重复、环状染色体和等臂染色体、双着丝粒染色体等。造成胚胎早期流产的主要因素是常染色体的数目异常，以三体征最为常见。当前发现的人体常染色体三体包括9、13、14、16、18、21、22 等，以16 三体最多，占常染色体三体异常20%-30%，也是致死率较高的三体[4]。我国一般公民染色体异常发生率是0.5%-1%左右，有不良孕产史情况的染色体异常率明显比一般人高，发生率在2%-10%之间，而反复自然流产者染色体异常率在0.8%-12.5%之间，或可达一般公民的15 倍以上[5]。

3 感染因素

有报道指出，生殖道的逆行感染多在妊娠12 周内发生，细菌、弓形虫、人型支原体、沙眼衣原体、解脲支原体以及巨细胞病毒等相关感染因素都会直接或者间接造成胚胎死亡，从而导致流产。比如阴道的加德纳菌感染和侵犯了宫腔之后，就会引发炎性反应，对绒毛膜和羊膜结构造成破坏，导致功能下降[6]。同时，内毒素感染能够激活多种细胞因子，如白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8 以及干扰素α 等，在前列腺素的合成酶基因启动子当中作用，对基因表达进行调节，增加前列腺素的合成，对子宫内膜带来直接毒性作用，从而危及胎儿生长而导致胚胎停育[7]。

4 免疫异常

受精卵于母体种植可以将其看做是半同体异体移植的一种，胚胎与母体存在着复杂且特殊的免疫关系，能够让母体免疫耐受，从而不排斥胚胎。国内外有研究指出，胚胎发育发生障碍的次数和免疫功能的异常呈现的是正相关的关系，引发胚胎停育的免疫因素包括：封闭性抗体妊娠相关的血浆蛋白A 产生不足所致同种免疫紊乱；组织特异性抗议和非特异性抗体；抗心磷脂肪体形成；抗DNA 抗体和抗核抗体；细胞分泌的白细胞介素2、肿瘤环伺因子β 及干扰素γ 等[8]。除此以外，血型不合和胚胎停育同样也具备一定相关性，如ABO 溶血和Rh 血型不合等，我国已母亲O 型，胎儿A 型或B 型的ABO 溶血为主。当胎儿的红细胞表面有ABO 抗原附着时，红细胞经过胎盘进入到母体循环，就会对母体带来刺激产生抗体，引发母胎的血型不合同种免疫反应，从而影响胚胎的发育，导致流产[9]。

5 细胞增殖与凋亡

正常的妊娠过程中，胎盘绒毛与蜕膜细胞的凋亡及增殖是处在一个相对平衡状态的。近期有研究指出，血管增殖调节因子由于参与到早期妊娠的血管植入中，当其有异常表达时，很有可能引发早期自然流产，而自然流产的妊娠组织中有过度凋亡细胞，其发生和促凋亡基因高表达又有一定相关性[10]。若母体滋养细胞的侵袭力不足和胎盘的血管增殖情况较差，加上凋亡促进-抑制的平衡被打破，就很容易造成病理妊娠[11]。增殖不足或者凋亡增加和早期自然流产的发病有着密切的关系，当增殖不足时就会造成胎盘的血管生成缺乏，凋亡因素的增加就可导致机体过度凋亡，从而增加绒毛凋亡，使胚胎生长受阻，对维持绒毛的正常发育状态平衡性被打破，最终引发早期自然流产而终止妊娠。

6 内分泌因素

一般来说，人体的性激素水平是由下丘脑-垂体-卵巢轴进行调节等，当下丘脑-垂体-卵巢性腺轴发生调节紊乱、占位病变以及垂体功能异常时，就会对下丘脑促性腺激素的合成与释放带来抑制作用，导致乱跑发育与排卵障碍的发生，干扰受精，最终导致不育或者胚胎停育。临床常见内分泌异常包括黄体功能缺陷、子宫内膜异位症、甲状腺功能异常、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症及未控制好的糖尿病等。只有从母体旁分泌和自分泌系统的平衡中才回对胚胎的生长发育产生志气作用，反之就会导致妊娠异常。国内有学者指出，患者经期子宫内膜雌孕激素受体和细胞凋亡的bcl-2 基因家族语气调控因子的bax 蛋白表发发生紊乱时，会对子宫内膜着床时局部微环境带来破坏作用，导致不孕或者流产；而多囊卵巢综合征主要因患者长期无排卵，使雌激素与孕激素的分泌不协调，导致着床期的子宫内膜表达减弱，影响了胚胎的着床过程，提示当子宫内膜的容受性下降时可能会引发促排卵治疗后低妊娠率、高排卵率及高流产率的发生[12]。近期还有研究指出，妊娠早期孕妇促甲状腺激素的升高会加大自发性流产的风险，甲减或甲亢者在妊娠期采用药物控制后使其处于正常范围内，能够减少自发性流产的发生。

此外，孕激素属于甾体激素的一种，在妊娠和维持妊娠中发挥着巨大的作用。孕酮和钙结合会对子宫平滑肌的兴奋阈值提高，还可经细胞因子分泌对前列腺素合成进行抑制，维持正常妊娠。还有研究对比习惯性流产与正常生育的女性循环血浆孕激素的水平、孕激素核受体水平和孕激素胞浆受体水平等，发现前者各项数值均比后者低，意味着早期进行孕酮检查很有必要，若出现孕酮低需要给予黄体酮及时补充以维持正常的妊娠。

7 血栓因素

国内外近年来有许多研究指出习惯性流产者存在血栓形成倾向，主要因高血凝状态导致血栓形成，也可称作是易栓症，有66%左右早孕期的胚胎停育都和这一症状有关[13]。随着这种状态并非必然会引发血栓性疾病，但可引发凝血功能异常升高与纤溶功能下降，从而形成高凝状态。对易栓症发病因素进行分析，主要有遗传性与获得性两种，属于抗凝血、抗纤溶、凝血系统及纤溶系统等功能障碍或失调的一种病理过程，可导致胎盘组织发生血栓倾向，最终造成胚胎死亡而终止妊娠。抗磷脂综合征是一种比较常见的获得性易栓症，多表现为反复性动静脉血栓、血小板减少、早产、死胎及自发性流产等，占复发性流产的15%左右[14]。抗磷脂综合征在任何时期都会引发胚胎停育，其发生的机制可能是磷脂与血管内皮结合使血管内皮细胞首选，使血小板黏附和聚集，造成血管收缩和血栓形成，最终造成妊娠失败。

8 其他因素

除了上述所提及的胚胎停育危险因素外，还有一些值的人们注意的因素也需要进一步挖掘，其他导致胚胎停育的因素如子宫病变、精子异常、缺乏叶酸、高龄产妇、全身性疾病、多次孕产史、手术创伤史、不良生活习惯及过大的精神压力等[15]。还有一些不明原因的因素也会引发胚胎停育，有待进一步研究。

9 结论

综上所述，引发胚胎停育的因素多种多样，不但和常见的环境因素、遗传因素、感染因素、免疫异常、细胞增殖与凋亡、内分泌因素、血栓因素等相关，随着社会发展和人们生活水平、生活习惯的改变，还有许多影响因素还有待挖掘，如气体信号分子等，还有一些不明原因所致胚胎停育仍需开展大量实验研究，以明确病因，为临床干预提供有用参考依据。而从不同的角度审视胚胎停育的发病机制，对胚胎停育的相关致病因素进行探索、完善和明确，有助于早期监测胚胎停育和早期做好相关的干预，从而减少流产率，确保母婴的健康。