维生素D 与2 型糖尿病大血管并发症

贺凯悦，李子玲

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特；2.内蒙古医科大学第三临床医学院 内分泌科，内蒙古 包头）

1 流行病学

随着社会经济的发展，我国城镇化率逐年增高，城镇化改变了人们生活方式，生活节奏明显加快，使人们长期处于应激状态，阳光照射时间相对减少，体力活动也明显减少，人口老龄化，儿童青少年及成人的超重率及肥胖率明显增加，中国人2 型糖尿病遗传易感性，我国糖尿病发病率逐年上升[1]。国际糖尿病联盟（IDF)在2017 年发布的全球糖尿病地图数据显示，目前全球一共有4.25 亿的成人糖尿病患者，而我国的成人糖尿病患者的数量已高达1.14亿，居全世界第一，预计到2045 年将增至1.2 亿。糖尿病的流行给国家和社会、家庭、个人带来了沉重的经济负担[2]。维生素D 缺乏症随着全球慢性疾病的日益增加不再罕见，许多证据表明，2 型糖尿病患者的维生素D 明显低于正常人，维生素D 缺乏患者患心血管疾病、糖尿病、癌症等风险高于维生素D 正常者[3]。

2 维生素D

维生素D是调节钙磷稳态的脂溶性类固醇激素，人体内维生素D 大部分是通过紫外线照射内源性产生，而只有小部分是从从食物中获得。体内的活性维生素D最初是在肝脏内通过25-羟化酶形成25（OH)D3（骨化二醇，oxylateddiol)，然后在肾脏通过25（OH)D3-1α- 羟化酶形成1-25（OH)D3（骨化三醇，calcitriol)，最后进入血液和维生素D结合蛋白相结合，发挥生物学效应。

3 维生素D 与糖尿病

许多研究已证实维生素D 不足和2 型糖尿病的发生有密切联系。维生素D 从以下几个方面影响胰岛素敏感性：1）1，25(OH)2D可刺激胰岛素受体表达，影响胰岛素敏感性[4]；2）1，25(OH)2D 可能会通过激活过氧化物酶体增殖型激活受体-δ（PPAR-δ）增强胰岛素的敏感性[4]；3）1，25(OH)2D 能直接通过组织中的维生素D受体或间接调节血钙水平来提高胰岛素敏感[5]。

2 型糖尿病患者的体内存在慢性炎症反应。炎症因子可通过直接和间接2 条途径导致胰岛素抵抗：①直接影响胰岛素的信号转导，从而诱发胰岛素抵抗；②间接通过诱发血管内皮功能障碍，使血管的通透性下降，外周血流减少，相关组织如肝脏、脂肪和肌肉的胰岛素转运减少，导致胰岛素抵抗的发生[6]。1，25(OH)2D 可以通过下调NF-κB 活性及IL-6、TNF-α 的表达，来改善炎症反应[6]。有研究表明1，25(OH)2D 可以通过抑制胆固醇摄取和泡沫细胞形成及促进调节性T 淋巴细胞的发育提供保护途径，来对抗由2 型糖尿病所致的全身慢性炎症介导的β 细胞破坏[4]。有研究证明补充活性维生素D3 后，2 型糖尿病患者血清中炎症指标水平较治疗前有所下降，如TNF-α、IL-6 等[6]。

Hu 等人研究表明在2 型糖尿病患者中补充维生素D 可以改善HbA1c、胰岛素抵抗和胰岛素的短期干预[5]。还有研究发现，补充维生素d 可以改善焦虑和维生素d 缺乏的女性糖尿病患者的情绪状态和抗炎生物标志物[7]。

4 糖尿病与大血管病变

糖尿病大血管并发症的病理基础是动脉粥样硬化，可以累及全身的大、中动脉。2 型糖尿病常见的大血管并发症包括心脑血管病及外周血管病，患者的预后及生活质量受到严重影响，也是糖尿病患者致死和致残的最主要的原因。动脉粥样硬化与许多高危因素有关，如糖尿病病程长短、血糖控制水平、高血压、血脂及吸烟史等[8]。动脉粥样硬化早期阶段，内皮细胞功能障碍由高胆固醇引起，然后诱导白细胞浸润、血小板活化、平滑肌细胞增殖，最终导致动脉粥样硬化斑块形成[8]。

5 维生素D 与糖尿病大血管并发症

维生素D 可以通过抑制血管平滑肌细胞增殖和血管重构降低动脉粥样硬化和动脉血管钙化。大量研究证实2 型糖尿病患者普遍缺乏维生素D，Hala 等研究的证据表明，患有2 型糖尿病的维生素D 缺乏症患者患心血管疾病和肾病的风险更高[11]。相关研究表明，维生素D 被认为在血管内皮功能中发挥重要作用，由维生素D 受体（VDR）和1α- 羟化酶介导，维生素D 缺乏导致内皮功能受损[9]。维生素D 缺乏导致甲状旁腺激素(PTH)血液水平升高，过高的PTH 水平可增强心肌收缩力和心肌钙化，是导致心血管疾病的部分诱因[10]。维生素D 可通过抑制如IL-6、TNF-α 及C-反应蛋白(C R P)等炎性因子的分泌来调节炎症状态，来减少动脉血管壁的慢性炎症反应。维生素D 还可以通过乙酰化作用，抑制血管内皮泡沫细胞的形成，降低2 型糖尿病患者LDL 的氧化水平。Li 等研究发现维生素D 通过VDR 介导的机制显著抑制肾素转录，是肾素-血管紧张素系统的一种负内分泌调节剂[12]。补充维生素D 可降低维生素D 缺乏的成人中心血压[13]。

导致人体大、小血管功能紊乱的常见原因之一包括血管钙化，主要通过钙盐沿着血管壁沉积。维生素D 通过钙磷代谢参与矿物质稳态调节及骨骼形成。有研究报道动脉钙化与肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1β、IL-6 等促炎症因子有关，生理剂量的维生素D 可通过调节炎症抑制钙化[14]。焦昌安[15]等研究表明维生素D缺乏可以诱导冠状动脉粥样硬化发生。喻佛定[16]研究发现长期补充维生素D 能有效降低T2DM 患者胰岛素抵抗，抑制炎性反应，减轻冠状动脉钙化。但有关研究报道，过高或者过低的维生素D水平均会通过复杂的机制导致血管钙化的加重。

6 总结

糖尿病大血管病变严重影响着糖尿病患者的预后及生活质量，维生素D 在糖尿病发生发展过程中起着重要作用，合理补充维生素D 可以减轻胰岛素抵抗、减少炎症介质，延缓动脉粥样硬化，减少糖尿病大血管病变，提高患者生活质量。肥胖本身可导致维生素D 缺乏及体内低度炎性反应[17]，对大血管病变有一定影响。非肥胖2 型糖尿病患者的血脂较肥胖2 型糖尿病患者低，但外周血管病变患病率差异却无明显差异[16]。对于非肥胖2 型糖尿病患者的维生素D 补充研究较少，维生素D 应用于非肥胖型2 型糖尿病的临床预防和治疗糖尿病及大血管病变还需进一步研究。