不孕症的免疫相关问题研究进展

黄文，李玲，盛正和

（1.广西中医药大学，广西 南宁；2.柳州市人民医院中医科，广西 柳州）

0 引言

我国对不孕症的定义是指育龄期女性和具有正常的生殖能力的配偶同居至少2 年（美国生殖医学会2013 年标准定义为1 年[1]），有着正常性生活且无避孕措施条件下仍然无法受孕。随着环境恶化、不良生活习惯、性疾病泛滥等不良因素的增多，不孕症的发病率明显升高。由于人口统计学特征的差异以及采用不孕症定义标准的不同，各地调查数据得到不孕症的发病率结果有所差异，但值得肯定的是，在我国其发病率已然从20 世纪80 年代末的2%～5%[2]上升到近年来的10%以上，目前仍有上升趋势。不孕症病因较为复杂，除输卵管因素、排卵因素、子宫因素等原因外，免疫因素也是其重要病因，约占10%[3]。还有部分不明原因的不孕症，虽然其发病机制尚不明确，但很多证据都支持与免疫因素相关[4]。通过查阅相关文献，对女性不孕症的免疫相关问题研究进展报告如下。

1 母胎免疫与不孕

妊娠其实是一种半同种异体移植过程，为保证来自父系的半同种组织在母体中不被攻击，母胎免疫耐受机制起着关键的作用[5]。母胎界面是母体与胎儿直接接触的界面，作为免疫耐受的关键部位[6]，其中的蜕膜免疫细胞（主要包括自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞）发挥着重要的调控作用，任何因素造成母胎界面免疫微环境紊乱，都可能导致自然杀伤细胞和巨噬细胞活性增强或T 细胞功能减弱，致使免疫耐受失败，造成不孕、流产等不良妊娠结局的发生[7]。

2 血栓前状态与不孕

血栓前状态(prethrombotic state， PTS) 是指多种因素作用下，机体的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程。其中抗磷脂抗体被认为是诱发获得性PTS 的主要原因，与其结合磷脂结合蛋白引起抗凝因子和凝血因子功能紊乱异常有关[8]，但其易栓机制在分子水平上仍有待进一步研究[9]。

目前认为，PTS 是血栓形成前机体所处的一种高凝状态，其引起不孕症的原因，是诱导子宫内膜组织形成微小血栓，血液供应减少导致子宫内膜容受性紊乱[10]，影响精子通过和受精卵的着床。而判定母体是否处于PTS，除对凝血功能（包括D-二聚体）指标进行评价外，血清同型半胱氨酸（HCY）也是一项重要的指标[11]。

3 不孕症的免疫因素分类

女性不孕症的免疫因素可分为同种免疫型和自身免疫型，同种免疫型主要与母胎免疫耐受机制失常有关，而自身免疫型则与母体自身抗体有关，是免疫性不孕症中常见的类型，其自身抗体可分为两类[12]，即组织非特异性自身抗体和组织特异性自身抗体，前者有抗磷脂抗体、抗核抗体等，后者有抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗甲状腺抗体等，这些抗体主要通过干扰受精和着床过程而影响受孕。

3.1 抗磷脂抗体

抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibody， APLA) 是一组与血栓形成有关的自身抗体，其主要包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝剂和抗β2-糖蛋白I 抗体等[13]。APLA 不仅出现在自身免疫性疾病中，也出现在感染性疾病、代谢性疾病、肿瘤及原发性高血压等疾病中[14,15]，甚至还与一些药物的滥用有关，Ulcova-Gallova Z 等[16]研究指出，长期使用激素避孕可能是不孕女性APLA 水平升高的原因。

目前为止，APLA 在生殖领域的研究多聚焦在复发性流产方面，在女性不孕症中的研究相对较少。APLA 导致女性不孕症的机制可以从两个方面阐述，目前主要观点认为，APLA 诱发机体处于PTS，影响子宫内膜的容受性，从而导致着床失败，也有研究[17]认为这种着床失败可能与APLA 在着床早期干扰子宫蜕膜化有关。另一种观点[17,18]则表示，APLA 与磷脂结合蛋白相结合的特性，可能会造成卵巢储备减少、破坏卵母细胞的发育，进而影响卵子的形成，导致女性不孕。

3.2 抗精子抗体

抗精子抗体(anti-sperm antibody， AsAb)阳性是女性免疫性不孕症中较常见的类型，当AsAb 在女性的生殖道上与精子表面抗原结合后，精子发生凝集、制动[19]，此时的精子活力减弱，加之宫颈粘液屏障的作用，很大程度上降低了精子的生存率，阻碍其与卵子结合。诱发机体产生AsAb 的原因是多方面的，各种因素所致女性局部生殖道的损伤就是其中一大主因，章艳燕等[20]用回顾性分析的方法证实了AsAb 阳性表达与人工流产有关。还有数据[21]表明，在不使用避孕措施的情况下，反复更换性伴侣的女性中AsAb 的阳性率明显高于正常水平。此外，感染因素通过影响机体免疫功能也可导致女性不孕。女性常见的生殖道感染中沙眼衣原体、支原体、淋球菌等病原体，不仅直接对生殖器官造成损害（尤其是输卵管炎症[22]），还破坏生殖道的生理屏障，诱发机体免疫功能损伤，产生AsAb 等多种抗体导致女性不孕[19]。近年来临床上还报道，AsAb 的阳性表达与幽门螺杆菌（HP）感染相关，具体机制可能是Hp 的鞭毛蛋白与精子之间具有抗原同源性，形成了免疫交叉反应[23]。

3.3 抗卵巢抗体

临床上，促排卵药物的使用、感染以及创伤等因素可能与(antiovarian antibodies， AoAb)的产生有关[24]。卵巢组织结构复杂，包括卵巢颗粒细胞、卵母细胞、黄体细胞等，所以AoAb 的表达可从多方面影响卵巢的功能，导致卵泡发育不良、卵泡闭锁加快，甚至不排卵。也有证据[25]表明，卵巢早衰作为女性不孕症的常见原因，可能是由AoAb 介导的自身免疫攻击导致卵巢损害的结果。

3.4 抗子宫内膜抗体

大多数观点认为，抗子宫内膜抗体(endometrium antibody，EmAb) 的产生与人工流产术、剖宫产术造成的创伤及术后继发的感染，免疫内环境失衡有关[26]。EmAb 结合子宫内膜抗原形成特异性结合反应，造成内膜损伤及功能异常，阻碍受精卵着床，导致不孕。还有观点[20]认为子宫内膜异位症的发生是EmAb 的过度表达的结果，这可能成为EmAb 导致女性不孕的另一个因素。

3.5 抗甲状腺抗体

抗甲状腺抗体(anti-thyroid antibodies， ATA) 主要有抗甲状腺球蛋白抗体 (TGAb) 和抗甲状腺过氧化物酶抗体 ( TPOAb) 两种，ATA 阳性容易诱发甲状腺功能异常，反馈性引起下丘脑促甲状腺激素释放激素分泌紊乱，造成垂体-性腺轴的不稳定[27]，影响性激素分泌水平及性腺功能，导致女性不孕风险增加。目前单纯性ATA 阳性导致不孕症的机制尚不明了，但多项研究数据表明即使在甲状腺功能正常的情况下，ATA 的阳性表达，可能是导致不孕症的原因[4][28]。

4 现代西医治疗

4.1 避免抗原接触

男性精液含有精子和精浆等其他成分，其中的抗原物质能使女性生殖道敏感，导致局部或全身免疫反应[29]。临床上使用避孕套性交或利用现代辅助生殖技术（精子处理、体外受精等），可很大程度上避免了精液中抗原物质与女性免疫活性细胞接触，使抗体水平下降甚至消失，保证受精和孕卵着床过程的顺利进行。

4.2 抗凝疗法

对有血栓倾向的不孕女性可试验性进行抗凝治疗，临床上主要是低分子肝素和小剂量阿司匹林的应用，通过防止或减少子宫内膜微血栓形成，增加血供，进而改善内膜容受性，提高受孕率。还有临床现象表明[30]，应用阿司匹林对不孕症女性进行抗凝治疗的同时，其抗炎作用也有利于妊娠成功。除了抗凝治疗外，对高HCY 血症的不孕患者，很多证据支持将叶酸、维生素B12 常规应用于治疗中[31]。

4.3 免疫抑制疗法

临床上主要利用肾上腺皮质激素发挥抗炎、抑制免疫反应的作用，以减轻体内血清及生殖道分泌物中的抗体滴度，对于治疗免疫性不孕症确有疗效，可以提高受孕率[32]。用法可分为低剂量持续疗法、中剂量疗法、大剂量间歇疗法和局部疗法四种，其中局部疗法指是，对宫颈粘液中存在AsAb 的不孕女性，于阴道局部应用氢化可的松制剂进行治疗[33]。

4.4 其他

由于受孕女性在用药中的诸多禁忌，抗凝药物、激素在治疗不孕症方面还存在争议，其他治疗如生物制剂、丙种球蛋白、抗肿瘤坏死因子α 抗体、脂肪乳等的应用也缺乏科学规范的临床指导。一般认为，女性的卵子在出生时就已经固定存在，而免疫因素可从多方面干扰卵子的生成，随着人造卵子研究的推进，利用干细胞培育新的卵子有望应用于临床不孕症的治疗。此外，调节性T 细胞（Tregs）作为T 细胞的一个亚群，在调节免疫耐受中起主导作用，通过调节Tregs 增强母体免疫耐受，可作为免疫性不孕症治疗的新靶点[34]。

5 传统中药治疗

免疫因素导致的女性不孕属中医“不孕症”的范畴，经过临床实践总结，中医治疗不孕症多主张从补肾与活血两方面论治[35,36]，通过辩证配合疏肝健脾、清热祛湿等治法，结合现代西医治疗，可明显促进抗生殖抗体转阴，提高受孕机率。

6 展望

随着不孕症发病率的上升，其对患者家庭、婚姻及自身心理健康造成的影响逐渐被重视，已然成为一个社会性的医学问题。不孕症的免疫发病机制复杂，治疗上免疫抑制剂、激素、阿司匹林等药物的使用，对胎儿生长发育有一定影响，甚至还有致畸的风险，因而更加安全有效的免疫疗法有待实现并运用于临床。另外，大量临床研究[37]表明，中药可调节人体激素水平和免疫系统，治疗免疫性不孕方面疗效肯定，但在分子机制上还缺乏有力的证据，需要结合现代科技手段进一步探寻。