解毒凉血法联合西药治疗慢加急性肝衰竭Meta分析*

时 克 黄云义 侯 杰 王宪波

1.首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心 (北京, 100015) 2.北京中医药大学第一临床医学院

慢加急性肝衰竭是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿，临床表现为黄疸、凝血功能障碍、腹水和肝性脑病，特点是病情重，进展快，短期病死率高。其中乙型肝炎相关的慢加急性肝衰竭占国内肝衰竭的80%～90%[1,2]。现代医学目前尚没有特效治疗药物，主要采用对症治疗、人工肝和肝移植[2]。慢加急性肝衰竭在中医学属于“急黄”“瘟黄”等病范畴，病机是正虚邪实，主要病因是湿热疫毒，故解毒凉血利湿法最常用。近年来开展了不少关于中西医结合治疗慢加急性肝衰竭的随机对照临床研究，但目前没有关于凉血解毒法治疗本病的系统评价。因此，笔者通过对解毒凉血法治疗慢加急性肝衰竭的随机对照文献进行Meta分析，评价该法在临床应用的有效性及安全性，以期为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：纳入研究的文献均为随机对照试验(RCTs)，无论是否采用盲法。②研究对象：符合《肝衰竭诊治指南》标准[3]中慢加急性肝衰竭的患者，无年龄、性别、种族限制。③干预措施：试验组患者为解毒凉血法联合西药治疗，对照组患者为西药治疗。用药种类、疗程不限。④结局评价指标：包括死亡率，临床显效率，肝功能包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)、凝血酶原活动度(PTA)和不良反应。

1.2 排除标准 ①综述、动物实验、专家述评、重复发表的文献。②急性、亚急性及慢性肝衰竭文献。③干预措施非解毒凉血法的文献。④数据信息不全的文献。

1.3 文献检索 计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普网；检索时间为各数据建库至2019年11月；语言为中文和英文。运用检索词“慢加急性肝衰竭”“解毒凉血法”“解毒”“凉血”“随机对照试验”“acute-on-chronic liver failure”“blood cooling and detoxification method”“detoxifying”“blood cooling”“randomized controlled trial”进行检索，并进行手工检索及文献二次检索，以保证全面检索文献。

1.4 文献筛选与提取 两名研究者按照纳入和排除标准独立检索文献，资料提取内容包括:①题目、作者姓名、发表时间；②样本量、性别、年龄、干预措施、疗程；③观察结局指标。如有分歧，可通过讨论协商或请求第三方解决。

1.5 文献质量评价 使用Cochrane偏倚风险评估表评价，包括随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。上述7条采用“是”“否”和“不清楚”进行评价。“是”意味着低风险，“否”意味着高风险，“不清楚”意味着风险不确定。

1.6 统计学方法 使用RevMan5.3 统计软件进行Meta分析。采用χ2检验进行异质性分析，若P≥0.1，I2≤50%，说明异质性较小，使用固定效应模型;若P<0.1，I2>50%，说明存在显著异质性，使用随机效应模型。计数资料用相对危险度(RR)表示，计量资料用均数差(MD)表示，两者均用95%可信区间(CI)表示。P<0.05认为差异有统计学意义。文献发表偏倚采用倒漏斗图分析。

2 结果

2.1 检索结果及文献特征 初步检索1 709篇文献，剔除重复文献853篇，阅读题目和摘要后剔除642篇，剩余112篇下载并阅读全文评估，进一步剔除不符合纳入标准的文献89篇，最终纳入13篇文献[4-16]，均为中文文献。共计1 191例患者，试验组658例，对照组533例，文献特征见表1。

表1 文献基本特征

2.2 文献质量评价 纳入的13篇文献，2篇文献[5,15]提及用随机数字表法，其余仅提及随机字样。1篇[4]提及采用密闭式信封隐藏，1篇[16]采用中央随机系统。所有文献均未提及对研究者和受试者施盲。4篇文献[4,9,12,15]提及失访，1篇文献[4]对缺失数据进行ITT分析。所有文献基线数据具有可比性，主要结果报道完整，文献整体质量一般，见图1。

图1 偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 死亡率 共纳入5篇文献[4-8]，异质性检验显示不存在异质性(P= 0.83，I2= 0%)，采用固定效应模型，结果显示解毒凉血法联合西药治疗的患者其死亡率较单纯西药治疗的下降，差异具有统计学意义[(RR= 0.50，95%CI(0.37,0.68)，P<0.00001)]见图2。

图2 死亡率森林图

2.3.2 显效率 共纳入5篇文献[8-12]，异质性检验显示不存在异质性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示解毒凉血法联合西药治疗的患者临床显效率明显高于单用西药者，差异有统计学意义[(RR=1.57，95%CI(1.29,1.91)，P<0.00001)]见图3。

图3 临床显效率森林图

2.3.3 PTA 共纳入11篇文献[4,6,7,9-16]，异质性检验显示存在异质性(P<0.00001，I2= 79%)，采用随机效应模型，结果显示解毒凉血法联合西药治疗的患者，其PTA改善优于单用西药者，差异有统计学意义[MD= 16.82，95%CI(12.06，21.59)，P<0.00001]见图4。

图4 PTA改善分析森林图

2.3.4 ALT 共纳入7篇文献[4,9,10,12-14,16]，异质性检验显示存在显著异质性(P= 0.007，I2= 66%)，采用随机效应模型，结果显示解毒凉血法联合西药治疗的患者ALT改善优于单用西药者，差异有统计学意义[MD= -16.38，95%CI(-24.16，-8.60)，P<0.0001]见图5。

图5 ALT改善分析森林图

2.3.5 TBil 共纳入11篇文献[4,6,7,9-16]，异质性检验显示存在显著异质性(P<0.00001，I2= 98%)，敏感性分析：对纳入文献逐一剔除后发现，剔除刘勇，庞国宏后，异质性检验显示P= 0.0001，I2=75%，异质性较前减小，故剔除以上2篇文献后重新分析。纳入9篇文献，采用随机效应模型，结果显示解毒凉血法联合西药治疗的患者TBil改善优于单用西药者，差异有统计学意义[MD= -67.11，95%CI(-91.32，-42.90)，P<0.00001]见图6。

图6 TBil改善分析森林图

2.3.6 不良反应 2篇文献[4,12]报道了患者服用中药后出现不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻，少量频服或对症治疗后均缓解，其他文献未提及不良反应。

2.3.7 敏感性分析 对所有纳入的文献进行逐一剔除后，显示结果未发生实质性变化，说明敏感性低，结论稳定性高。

2.3.8 发表偏倚分析 有11篇文献[4,6,7,9-16]对PTA进行研究，我们对这11篇文献进行倒漏斗图分析，结果显示漏斗图分布不对称，可能存在发表偏倚见图7。

图7 倒漏斗分析图

3 讨论

慢加急性肝衰竭多为“疫毒”为患，最常见湿热之邪[17]。“瘀热以行，身必发黄”，《血证论》曰：“血受热则煎熬成块”，说明热与瘀的关系，瘀热相搏，毒热炽盛，深入营血，则生变证，故毒、热、瘀三者相互交结，互为因果[18]。姜春华教授提出“早用清热解毒、早用凉血活血、早用通腑攻下”，针对慢加急性肝衰竭湿热疫毒和内生浊毒(内毒素)的特点，临床采用清热解毒、凉血活血治法，以祛湿热、消瘀滞、解毒邪，及早顿挫病势，截断病情进展。通过研究纳入的13篇文献，总结解毒凉血法常用的中药有茵陈、栀子、大黄、黄连、赤芍、牡丹皮、紫草、蒲公英、白术、茯苓等。“诸病黄家，但当利其小便”，茵陈能除湿散热结；栀子清热利湿退黄，使湿热浊毒从小便而解；大黄通腑泻热，清热解毒；牡丹皮、赤芍、紫草凉血活血；蒲公英善清肝热，利胆退黄；“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，白术，茯苓健脾利湿，可助中焦运化。本研究以患者的死亡率、临床显效率、肝功能、凝血酶原活动度为主要研究指标，利用Meta分析证明解毒凉血法联合西药治疗慢加急性肝衰竭的优势。结果显示，该联合法在降低死亡率，提高临床显效率，改善肝功能和凝血功能方面优于单用西药。湿热交蒸、瘀热相搏、毒邪内蕴是造成肝细胞坏死，内毒素诱导的继发性肝细胞损伤和多种严重并发症的基础[18]。解毒凉血法能清解血分之热，抑制免疫损伤，改善微循环，减轻组织缺血缺氧，促进内毒素排出体外，使邪祛正复[19，20]。特别是疾病早、中期，能够有效消退黄疸，防止湿热毒邪内陷心包、预防肝性脑病，阻断内毒素诱导的继发性肝损伤[4]。

本研究纳入的13篇文献敏感性低，结论稳定性高，研究结果可能存在发表偏倚。同质性较好，但存在异质性因素，分析异质性的原因可能与各研究的方法学质量，病情分期不同，用药种类、剂量和疗程长短有关，以上因素对结局指标产生一定的影响。其中仅2篇文献报道了不良反应，其他文献中是否出现不良反应无法判定。在今后临床研究中需开展多中心、大样本、随机双盲的对照研究，详细报道病例的退出和脱落情况，采用意向性分析，提供更高级别的证据。

综上所述，本研究提示解毒凉血法联合西药治疗慢加急性肝衰竭能够有效降低临床死亡率，提高临床显效率，改善患者肝功能和凝血功能，为临床治疗提供了客观数据支持。