根除幽门螺旋杆菌对肝性脑病影响的Meta分析*

王 姗 张露丹 刘修超 李志国 曹 旭 叶永安

北京中医药大学东直门医院消化内科 (北京 100700)

肝性脑病(HE)是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。由于血氨水平升高、炎症反应损伤，幽门螺旋杆菌(HP)感染可能促发HE[1]。一些研究表明，HP感染在HE患者中更为常见，并可显著增加血氨水平，经抗HP治疗后，HE症状似乎有所改善[2，3]。但一些系统评价和前瞻性研究认为，HP影响血氨升高及根除HP在降低血氨水平和改善HE方面证据不足，其获益有待考量[4-6]。由于HP作为HE发生发展的独立危险因素的重要性尚不清楚，本文试图对根除HP治疗对HE的影响进行Meta分析，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、维普中文期刊数据库、万方数字化期刊全文数据库，检索时限自建库起截至2019年9月31日。此外，手工追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词：肝性脑病、轻微型肝性脑病、亚临床肝性脑病、肝脑、幽门螺杆菌、幽门螺旋杆菌；英文检索词：Hepatic Encephalopathies、Portal Systemic Encephalopathy、Hepatocerebral Encephalopathy、Portosystemic Encephalopathy、Hepatic Coma、Hepatic Stupor、Helicobacter pylori、Campylobacter pylori。

1.2 文献纳入标准 研究对象：符合HE、轻微型肝性脑病(MHE)、亚临床肝性脑病(SHE)、门体分流性肝性脑病(PSE)、HP感染的诊断；干预措施：进行抗HP的三联或四联治疗；结局指标：血氨水平、临床症状、HE发生率、相关心理学测试结果如数字连接试验(NCT)等；研究类型不限，不受语种和发表时间限制，病例资料完整。

1.3 文献排除标准 研究内容未同时涉及HP和HE，或无抗HP治疗；重复发表或数据相同的文献仅取1篇；数据不完整或错误，无法进行数据合并的文献。

1.4 文献筛选和数据提取 两位研究者独立搜索和检查相关研究，并通过与第三位研究者的讨论解决分歧。资料提取的主要内容包括第一作者、发表时间、样本量、诊断方法、治疗方案、结局指标、结果数据及与方法学质量评价相关的信息。

1.5 文献质量评估 采用JBI循证中心类实验性研究质量评价工具(2016版)评价纳入研究的总体质量。包括9个条目[7,8]，从研究变量的因果关系、基线、对照、结局指标的测量及资料分析等方面评价类实验性研究的总体质量，每个条目均采用是、否、不清楚及不适用进行判定。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，连续型数据采用均数差(MD)及其95%CI作为统计量；二分类数据采用相对危险度(RR)及其95%CI作为统计量。首先使用I2检验对各研究间的异质性进行评估，若各研究结果间I2<50%，认为研究结果间存在较小的统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，则认为各研究结果间存在不可忽略的统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，并进一步分析异质性来源，采用敏感性分析或亚组分析等方法进行处理。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步检索出相关文献580篇，排除重复文献112篇，阅读文题、摘要排除不相关文献308篇，进一步根据纳入与排除标准阅读全文后排除144篇,最终纳入文献15篇[9-23]。

2.2 文献基本特征 15篇文献涉及1 250例HE患者(其中83例PSE患者)、353例MHE或SHE患者，单个研究样本量12～321例，总体偏小。干预措施均为抗HP治疗加基础治疗，基础治疗包括保肝、营养支持、通便等，抗HP治疗方案有三联、四联，疗程7～14 d。结局指标包括血氨水平、HE发生率、心理学测试结果等。纳入研究的基本特征见表1。

表1 Meta分析纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 15项研究各组基线具有可比性。3项研究[13,17,18]未标明采取的基础治疗方案是否相同。2项研究[9,15]未设立对照组。4项研究[9,10,11,13]未标明随访是否完整，1项研究[12]随访不完整，未采取处理措施。15项研究均未对结局指标在干预前后进行多维度测量，尤其存在前后自身对照的情况，干扰干预的效应，影响结果的可信度。3项研究[12,15,19]因部分结局指标的主观性，其测量或判断会受到前后学习效应的影响。11项研究[12,14-23]在资料分析时仅采用单因素方差分析，未控制混杂因素。综合考虑，15项纳入研究的方法学质量较低。纳入研究的质量评价见表2。

表2 评估纳入Meta分析的15篇文献的研究质量

2.4 Meta分析结果

2.4.1 血氨水平 14项研究[9-11,13-23]报告了根除HP后血氨水平的变化。

总体异质性检验显示异质性高(I2=91%，P<0.01)，选用随机效应模型合并效应量见图1。结果显示，对比基础治疗，根除HP可显著降低血氨水平，且差异有统计学意义[MD=-22.83，95%CI(-29.71～-15.94)，P<0.01]。

图1 根除HP治疗与基础治疗相比血氨水平变化的Meta分析结果

由于统计异质性较大，故进行敏感性分析：1)逐一排除纳入研究，对各研究结果间进行敏感性分析，汇总结果显示，剔除前与剔除后根除HP组与基础治疗组结果差异均有统计学意义，[MD=-24.68～-20.79，95%(CI-32.13～-14.32)，I2= 89%～91%]。2)为了判断有无发表偏倚，对纳入的14篇文献绘制漏斗图进行分析，结果显示漏斗图对称性较好(见图2)，认为不存在潜在的发表偏倚。3)亚组分析(见图3)：共4项研究[9,15,16,20]认为对于MHE或SHE患者进行根除HP后，血氨水平下降，差异有统计学意义[MD=-30.59，95%CI(-55.29～-5.89)，I2=97%，P=0.02]；2项研究[19,23]报道了对于HE患者进行根除HP治疗后，血氨水平下降，但差异无统计学意义[MD=-12.43，95%CI(-27.64～-2.79)，I2=75%，P=0.11]；1项研究[21]报道了对于PSE患者进行根除HP治疗后，血氨水平下降[MD=-10.86，95%CI(-14.82～-6.90)，P<0.01]；7项研究[10,11,13,14,17,18,22]对象不统一，但进行根除HP后血氨水平都比基础治疗组下降，差异有统计学意义[MD=-23.08，95%CI(-29.71～-15.94),I2=3%，P<0.01]。提示在西医常规治疗的基础上，联用抗HP治疗可以降低血氨水平。

图2 根除HP治疗与基础治疗相比血氨水平变化发表偏倚漏斗图分析

图3 根除HP治疗与基础治疗相比血氨水平变化的亚组分析

2.4.2 NCT时间 2项研究[9,15]报告在根除HP前后NCT时间的变化。总体异质性检验显示异质性低(I2=0，P=0.86)，选用固定效应模型合并效应量(见图4)。结果显示，对比基础治疗，联用根除HP方案可改善NCT时间，差异有统计学意义[MD=-10.42，95%CI(-15.78～-5.05)，P<0.01]。

图4 根除HP治疗与基础治疗相比NCT时间变化的Meta分析结果

2.4.3 HE发生率 4项研究[9,10,11,13]报告了根除HP前后HE发生率变化。异质性检验显示异质性低(I2=0，P=0.98)，选用固定效应模型合并效应量(见图5)。结果显示对比基础治疗，根除HP可减少HE的发生，差异有统计学意义[RR=0.56，95%CI(0.48～0.66)，P<0.01]。提示根除HP在减少HE发生率方面效果较好。

图5 根除HP治疗与基础治疗相比HE发生率变化的Meta分析结果

3 讨论

氨在正常人体内含量极低，主要由肠道分解蛋白质产生，此外，血液循环中的尿素弥散至消化道黏膜，再经细菌分泌的尿素酶使尿素分解成氨。肝脏可在多种酶的作用下将氨合成尿素或其他含氮化合物，并由肾脏排出。定植于胃黏膜的HP可以分泌大量具有高度活性的尿素酶，水解尿素产生胃液氨，并被迅速吸收[24-27]。肝硬化HE患者因肝脏细胞功能受损，对血氨的清除能力下降，并常伴低胃酸、胃肠排空异常等原因导致氨从上消化道扩散进入体循环，引起血氨水平的升高[28]。有研究表明胃液氨合成的增加和血氨水平的升高与肝性脑病的频繁恶化有关，且HP比其他细菌产生更多的尿素酶[1,29,30]。研究证实胃肠道细菌是胃肠道尿素酶活性的主要来源，在HP不存在的情况下，尿素酶的水解很少[31]。因此，HP由于其高效的尿素酶，可能对HE有潜在的作用，根除HP对HE会产生有益影响[9-23]。然而，研究表明HP产生的氨不足以影响大多数肝硬化HE患者的氨水平[5,32]，根除HP在降低血氨水平和改善HE方面的作用有待进一步研究证明[4]。

从Meta分析的结果来看，在治疗HE患者时，根除HP与单纯西医基础治疗相比，可降低患者的血氨水平、改善NCT时间、减少HE发生率，以上说明根除HP对HE患者具有良好的治疗效果。对血氨水平进行Meta分析时，纳入14项研究的异质性较高，以研究对象不同进行亚组分析发现，根除HP对MHE、SHE、PSE患者均可改善其血氨水平。

由于临床决策的复杂性，临床医生在对HE患者进行根除HP治疗时需要综合考虑。HP产生的氨对HE的作用可能与细菌数量及其在胃内的分布、胃内pH值、胃黏膜对氨的通透性、肝脏损伤和门静脉分支循环有关。严重肝病患者感染HP后是否表现为明显的HE还受到宿主对疾病的易感性、细菌菌株的差异以及其他环境因素的影响[1]。根除HP方案常为三联疗法即质子泵抑制剂(PPI)+2种抗生素或四联疗法即PPI+铋剂+2种抗生素[33]。在进行HP根除时我们应考虑以下问题：首先，患者的依从性，因需同时服用3或4种药物，每日2～4次，共14 d，并可能产生胃部不适、恶心和腹泻等问题，所以治疗时需要患者有良好的依从性，然而大部分HE患者具有神经系统损害，依从性较差；其次，需考虑抗生素的耐药性以及对全身炎症反应、肠道菌群的影响，对于腹腔感染、并发自发性腹膜炎、免疫力低下的患者，多种抗生素的使用有增加耐药性，进一步加重感染的风险；改变已有的肠道菌群，对患者的排便状态、血氨的代谢是否产生正向的影响尚未可知；此外，HE的发生发展因素复杂，根除HP对HE的影响机制尚未阐明，有研究表明无论HP根除是否成功，血氨水平均明显下降，可能是抗生素抑制了肠道细菌生长造成血氨下降，并非根除HP导致血氨下降[34]。因此，对HE患者进行抗HP治疗的获益与药物对患者的整体影响仍需谨慎权衡。

本研究具有一定的局限性：①纳入研究的异质性较高，考虑总体异质性来源在于纳入文献的研究对象不同、基础病因不同、病情轻重程度、基线水平存在差异；②其中2项研究[9,15]血氨单位为μg/ml，1项研究[21]血氨单位为μg/dl，为合并数据，统一转换为μmol/L，可能是造成偏差的一个原因；③HP诊断时采用酶联免疫吸附试验不能区分是活动性还是慢性HP感染[1]，所以慢性HP感染或活动性HP感染者对HE发生发展的影响不能确定，也是造成偏差的一个原因；④纳入研究的样本量较小，缺乏多中心、大样本的研究，可能会影响本研究结果的精确性；⑤由于现有资料有限，HE的基础疾病病因、HP的数量及其在胃内的分布、胃pH值、胃黏膜对氨的通透性以及门静脉分支循环等因素均不包括在我们的分析之内，因此HP感染和HE之间的明确关系无法建立；⑥本研究纳入研究的结局指标存在不一致，除以上分析的指标外，还有胃液氨、轨迹描绘试验、构建能力测试、NCT分级、临床症状等，结局指标差异大，无法进行合并分析，研究资源利用率低。

总之，本研究表明根除HP可改善HE基础治疗的疗效，抗HP感染可能是HE潜在治疗方法之一。结合本研究的结果和局限性，建议在今后的研究中应注意方案设计，开展更严谨的多中心、前瞻性、大样本研究，并考虑不同HE基础疾病病因、肝功能分级、HP测定方法、胃pH值、门静脉分支循环等因素的影响，以便确定根除HP是否可以作为HE常规治疗之外的一种治疗措施在临床使用。