恩替卡韦联合安络化纤丸治疗56例乙型肝炎失代偿期肝硬化患者5年疗效分析

孔庆芬 梅光涛 杨艳霞 李 阳 邵艳芳 缪新权

云南省玉溪市人民医院感染科 (云南 玉溪， 653100)

失代偿期肝硬化属晚期肝病，患者合并症较多，治疗困难，预后差。目前核苷(酸)类似物成为西医肝硬化患者治疗的唯一选择，但单纯的抗病毒治疗似乎不能完全阻止肝硬化的进一步进展[1]，仍常常进展为上消化道出血、肝衰竭、肝肾综合征等严重并发症。有报道[2]，失代偿期肝硬化患者5年的生存率仅为14%。因此，抗病毒治疗的同时给予抗肝纤维化治疗十分必要。我们采用恩替卡韦联合安络化纤丸治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者56例，总结观察了5年治疗的临床疗效，现报告如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集我科门诊及住院部2009年2月至2019年10月的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者98例。按Child-Pugh分级，B级41例，C级57例；其中HBeAg阳性71例，HBeAg阴性27 例；所有患者均为HBV DNA阳性。根据患者当时选用的治疗方案，分为两组，观察组患者56例，采用恩替卡韦联合安络化纤丸治疗，男42例，女14例；平均年龄(52.21±9.88)岁。对照组患者42例，采用恩替卡韦单药治疗，男29例，女13例，平均年龄(54.22±9.92)岁。两组患者在性别，年龄，病程及Child-Pugh分级等方面比较差异无统计学意义，均有可比性(P>0.05)。

1.2 诊断及纳排标准 患者诊断符合2000年《病毒性肝炎防治指南》中失代偿期肝硬化的诊断标准[3]。纳入标准：①符合乙型病毒性肝炎失代偿期肝硬化的诊断标准；②年龄≥18岁；③所有患者均为首次开始抗病毒治疗。排除标准：① HAV、HCV、HDV和HEV重叠感染，合并酒精性肝硬化、脂肪肝、药物性肝病、自身免疫性肝病和既往有应用抗病毒治疗的患者；②伴有严重肝肾综合征，严重心、脑、肾疾病的患者；③ 妊娠期女性；④伴有恶性肿瘤疾病患者；⑤合并人类免疫缺陷病毒感染。

1.3 治疗方法 观察组患者采用恩替卡韦联合安络化纤丸治疗,口服恩替卡韦片(百时美施贵宝公司生产，批准文号：国药准字H20052237)0.5 mg/d；安络化纤丸(隆森药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z20010098)6 g/次，2次/d；对照组患者单用恩替卡韦片治疗，服用方法同前。治疗过程中，出现的并发症及时对症处理，包括患者保肝抗炎、支持治疗及人血白蛋白等综合治疗。观察时间依据入组时98例患者5年期间存活的实际人数进行统计分析。

1.4 观察指标 选取患者入组时在本院的相关检查和检测结果作为基线资料，此后每1年相同时间进行随访观察，患者检测结果采用德国罗氏Coba 800全身自动生化分析仪检测肝功能、血脂。由湖南新安生物技术有限公司时间分辨荧光定量检测系统测乙型肝炎病毒标志物，用PCR荧光探针检测HBV DNA。

2 结果

2.1 两组患者生化指标及Child-Pugh 评分情况 见表1。观察组1、2、3、4、及5年肝功能各项指标及血清白蛋白(Alb)有明显改善(P<0.01)。Child-Pugh评分比较差异也有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者生化指标、Child-Pugh 评分情况比较

2.2 两组患者治疗后HBV DNA转阴、HBeAg/抗HBe转换、存活率情况 见表2。观察组存活率5年为67.85%(38/56)，对照组存活率5年为26.19%(11/42)。两组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。观察组在第2、3、4、5年死亡例数分别为3、5、5、5例，死因分别为高血压、糖尿病、肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合症、肝细胞癌、结核性腹膜炎、冠心病。

表2 两组患者随访5年HBeAg/抗HBe转换、HBV DNA阴转率、存活率情况比较 (%)

2.3 不良反应 在5年的观察治疗过程中，未发生明显不良反应。患者对恩替卡韦及安络化纤丸耐受性良好。

3 讨论

肝硬化是HBV不断在肝细胞内复制，病毒产生的抗原刺激宿主的免疫系统，反复攻击感染肝细胞，使肝细胞受损，变性，坏死或凋亡，并同时启动抗损伤修复机制所导致的。抗损伤系统一旦启动激活，即使无病毒复制，也可通过自分泌或旁分泌途径激活相关的炎症因子并呈瀑布式扩展，使细胞外基质不断的持续稳定增加聚积，促进纤维间隔形成并向假小叶方向进展，这种损伤与抗损伤的纤维化修复模式，贯穿了慢性肝病的各个阶段，是肝硬化形成的基本病理过程。

慢性HBV感染所致的肝纤维化是发生肝硬化和肝癌的关键环节，及时有效地阻断和/或改善肝纤维化是降低慢性HBV感染相关疾病病死率的关键[4]。慢性乙型肝炎(CHB)初治患者应用恩替卡韦治疗48周的肝纤维化改善率为32%～39%[5]。因此，仍有3/5患者的纤维化进程未被改善。而且目前尚无推荐应用的抗纤维化治疗的药物。动物实验结果提示安络化纤丸可能通过多个通路/靶点发挥抗纤维化作用。以二甲基亚硝胺诱导形成的大鼠肝纤维化模型为研究对象，给予安络化纤丸处理后肝组织纤维化程度明显减轻，提示安络化纤丸可能通过提高组织中MMP-2 的表达水平而促进肝纤维化改善。以四氯化碳诱导大鼠肝纤维化模型为研究对象，安络化纤丸灌胃治疗的发现：肝组织中TGFβ1mRNA表达水平显著较低，TGFβ1蛋白表达水平也明显降低，提示安络化纤丸可能通过抑制肝组织中TGFβ1的表达促进肝纤维化的改善[6]。同样以四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型为研究对象，安络化纤丸治疗组大鼠肝组织中MMP-13的mRNA和蛋白相对表达水平均明显升高，而基质金属蛋白酶组织抑制物1/2的mRNA和蛋白相对表达水平显著降低，提示安络化纤丸可能通过抑制细胞外基质生成，促进其降解而发挥抗纤维化作用，同时安络化纤丸治疗组大鼠的肝细胞损伤程度显著减轻[7]。

有研究认为ETV联合安络化纤丸同时治疗比单一用药更加有效[8]。采用恩替卡韦联合安络化纤丸治疗，是乙型肝炎肝纤维化针对病因的最为关健的治疗措施，恩替卡韦能强效抑制病毒复制，且有着高耐药基因屏障，用于初治的CHB患者5年耐药的发生率仅为1.2%[9]。本研究采用恩替卡韦和安络化纤丸同时治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化，通过5年观察，有显著提高恩替卡韦单独治疗肝纤维化的稳定率，降低肝硬化的进展。ALT及Alb(P﹤0.01)，Child-Pugh评分变化比较(P﹤0.05)，5年存活率观察组67.85%，而对照组存活率26.19%(P﹤0.01)。由于肝纤维化的防治是一个长期的过程，抑制胶原纤维形成，促胶原降解等治疗有着重要意义。苗亮等[10]作者分析后认为，恩替卡韦联合安络化纤丸治疗，能显著提高慢性乙型肝炎病毒感染者纤维化的改善率，提高稳定率。

恩替卡韦联合安络化纤丸治疗，相对恩替卡韦单独治疗，能够显著延缓肝硬化的进展，增加存活率，减低死亡率。联合用药对失代偿期乙型肝炎肝硬化有重要意义。