卡瑞利珠单抗治疗恶性肿瘤的临床研究进展

佘明金

武警安徽省总队医院肿瘤科，合肥 230041

卡瑞利珠单抗是采用重组技术在中国仓鼠卵巢（Chinese hamster ovary cell，CHO）细胞系中表达的一种人源化单克隆抗体，与程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）受体结合，阻断PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）的结合从而重新激活T细胞，并产生持续的抗肿瘤效应，抑制肿瘤生长。由于卡瑞利珠单抗在经典型霍奇金淋巴瘤的单臂Ⅱ期临床试验中显示出了良好的生存获益，该药于2019年5月29日被国家食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤[1]。目前尚未批准卡瑞利珠单抗用于治疗其他恶性肿瘤，包括食管鳞状细胞癌、胃/胃食管结合部癌、肝细胞癌、鼻咽癌和非鳞非小细胞肺癌等。已在多种实体瘤中开展了临床试验。本文就卡瑞利珠单抗治疗恶性肿瘤的研究新进展进行综述。

1 抗肿瘤作用机制

肿瘤免疫逃逸是恶性肿瘤发生发展的重要机制之一，免疫检查点是这一机制中的关键环节之一[2]。PD-1和PD-L1相互作用在肿瘤免疫逃逸中发挥了重要的作用[3]。PD-1是CD28、CDB7家族中重要的免疫抑制分子，是一种含有268个氨基酸残基的膜蛋白，广泛表达于T细胞、巨噬细胞、B细胞等多种免疫细胞膜，其配体是PD-L1和PD-L2。PD-L1是由CD274基因编码并主要表达于肿瘤细胞、树突状细胞和巨噬细胞膜的蛋白，PD-L2主要表达于树突状细胞、巨噬细胞和B细胞膜，与炎症及自身免疫性疾病相关[4]。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号转导通路，抑制T细胞活化和增殖，从而介导负性免疫调控过程[5]。卡瑞利珠单抗是一种人源化IgG4κ型抗PD-1单克隆抗体，与PD-1结合阻断PD-1/PD-L1通路，从而激活T细胞并产生持续的抗肿瘤效应[6]。

2 卡瑞利珠单抗治疗的药理和药效学

NCT02742935研究[6]纳入了36例实体肿瘤患者，静脉输注60、200、400 mg卡瑞利珠单抗，结果显示，患者对PD-1受体（KD3.31 nmol/L）亲和力较高。卡瑞利珠单抗与PD-1受体的结合强度是剂量依赖性的，在60、200和400 mg的剂量下与循环T淋巴细胞上的受体结合率分别为81%、85%和88%。卡瑞利珠单抗在200、400 mg剂量下与受体结合时间可持续≥28天，剂量为60 mg时，第28天受体结合率下降至约50%。在接受200、400 mg剂量的重复输注（每2周1次）的患者中，受体占有率在稳定状态下保持较高水平，在第一次输注治疗5个周期后60、200、400 mg剂量的谷浓度的受体占有率分别为67%、77%和76%。在实体肿瘤患者中，单次给药60、200和400 mg卡瑞利珠单抗（每组 12例）后，峰浓度（Cmax）分别为 20.0、70.4和127.0 μg/ml，中位达峰时间（tmax）分别为 0.00347、0.00347和0.08330天，曲线下面积（area under curve，AUC）分别为89.3、465.3和1160.0 μg/ml。平均半衰期（t1/2）分别为2.94、5.61和11.0天，重复给药后（在第1周、第5周静输60、200或400 mg卡瑞利珠单抗，然后每2周1次），从第1周期第1天到第5周期第1天，卡瑞利珠单抗在谷浓度下的蓄积比为2.54～3.07；输注结束时蓄积指数为1.08～1.53；体重较高的患者AUC较低；在晚期实体瘤患者（n=12）单次给药200 mg卡瑞利珠单抗后，平均消除率为（0.022±0.009）L/h，平均半衰期为（5.50±1.67）天。

3 在不同类型肿瘤中的临床疗效

3.1 霍奇金淋巴瘤

在两项Ⅱ期研究（NCT02961101和NCT03250962）[7]中，地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗既往至少接受过二线治疗的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解率明显高于单独应用卡瑞利珠单抗。将既往未接受过卡瑞利珠单抗治疗的患者随机分为两组，单独组患者（n=19）接受卡瑞利珠单抗200 mg；联合组患者（n=42），第1～5天，每天接受地西他滨10 mg，第8天联合卡瑞利珠单抗200 mg，治疗3周，既往接受过抗PD-1治疗并被认为抗PD-1耐药的患者（n=25）也接受地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗，治疗方案与联合组相同。结果显示，在随访7.3～25.8个月，中位随访14.9个月后，单独组患者的完全缓解率为32%（6/19），低于联合组患者的71%（30/42），差异有统计学意义（P=0.003）；截止2019年2月15日，单独组患者在6个月时的反应持续率为76%，而联合组患者的反应持续率为100%；既往接受过抗PD-1治疗的患者，地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗后，完全缓解和部分缓解率分别为28%和24%；10例患者的维持反应时间＞6个月，约81%的患者持续反应时间超过1年。中国多数复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者不能耐受大剂量挽救治疗或无法承担自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的高昂费用，在临床也无法获得布妥昔单抗的情况下，地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗为临床提供了一种选择。

另一项Ⅱ期研究（NCT03155425）[8]，纳入既往强烈治疗过的中国复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者，结果显示，卡瑞利珠单抗显示出了良好的抗肿瘤活性。该研究纳入了75例自体干细胞移植后复发或不适合接受自体干细胞移植的患者（（既往至少接受过二线治疗），每2周接受一次卡瑞利珠单抗200 mg静脉注射治疗，在中位随访12.9个月后，客观反应率76.0%（57/75）（95% CI：64.7～85.1），完全缓解和部分缓解率分别为28.0%（21/75）和48.0%（36/75），结果表明，卡瑞利珠单抗在中国复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者中反应率高且反应持久，安全可控，将成为一种新的安全有效的治疗方案。

3.2 食管鳞状细胞癌

一项Ⅰb期试验（NCT03222440）[9]纳入了20例新诊断的局部晚期食管鳞状细胞癌患者（不能耐受同步放化疗或拒绝化疗），结果显示，卡瑞利珠单抗联合放射治疗疗效明显，从放射治疗（60 Gy/2 Gy/30F）开始，每2周应用卡瑞利珠单抗200 mg静脉注射1次，共连续注射16次。根据实体瘤疗效评价标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）评估了 18例至少完成了全剂量放射治疗和4次卡瑞利珠输注的患者，结果显示，2例（11.1%）和13例（72.2%）患者分别达到完全缓解和部分缓解，3例（16.7%）患者稳定。2017年7月至2018年1月，一项Ⅱ期开放标签单臂研究（NCT03187314）[10]，评估了16例放疗联合卡瑞利珠单抗治疗不能耐受同步放化疗或拒绝化疗的局部晚期食管癌患者的疗效，该研究每2周使用200 mg卡瑞利珠单抗进行治疗，共治疗5个周期，同时进行放射治疗（60 Gy，每周5次，共6周）。在可评估的14例患者中，1例（7.1%）和13例（92.9%）患者分别达到完全和部分缓解，中位随访3个月，未达到中位生存期，没有患者出现局部复发，2例患者出现转移性疾病，还有1例患者因疾病进展死亡。

一项Ⅰ期剂量递增和扩展研究（NCT02742935）显示[11]，卡瑞利珠单抗治疗部分晚期食管鳞状细胞癌效果较好。该研究剂量递增阶段，患者依次接受60、200和400 mg的卡瑞利珠单抗治疗，第1次给药后间隔4周进行第2次给药，然后间隔2周进行第3次给药；选择60、200或400 mg剂量继续用于随后的扩增阶段治疗，直至不可耐受的毒性、确认疾病进展、死亡或撤回同意。该研究共纳入30例患者，客观反映率33.3%（10/30），分别包括1例完全缓解和9例部分缓解。数据截止（2017年5月2日），70%（21/30）的患者出现疾病进展，平均无进展生存期为3.6个月，外显子组测序和分析表明，突变负荷和潜在的突变相关新抗原计数与较好的应答相关。在24例接受PD-L1表达评估的患者中，PD-L1阳性肿瘤患者（7/15）比PDL1阴性肿瘤患者（1/9）的客观反应更为常见。最后作者认为，卡瑞利珠单抗对晚期食管鳞状细胞癌患者具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。Wang等[12]的研究结果也显示，部分晚期食管鳞状细胞癌患者可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益，且认为血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）是预测卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞状细胞癌患者临床反应的潜在标志物。

尽管多学科综合治疗手段不断进步，但晚期食管鳞状细胞癌患者的预后仍不容乐观。由于食管鳞状细胞癌具有高频非同义突变、放射敏感性和多种抗原肽等生物学特性，免疫检查点抑制剂对于食管鳞状细胞癌的治疗有重要作用，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体在食管鳞状细胞癌的治疗邻域将拥有广阔的应用前景[13]。

3.3 胃及胃食管结合部癌

正在进行的多中心开放性Ⅱ期试验（NCT03472365）[14]，正在评估卡瑞利珠单抗联合卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX方案）治疗既往未治的胃或胃食管结合部癌的临床疗效。人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性、晚期或转移性胃或胃食管结合腺癌患者（n=48）接受卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗，21天为1个周期，包括第1天使用卡瑞利珠单抗200 mg，第1～14天，服用卡培他滨1000 mg/m2，第1天使用奥沙利铂130 mg/m2，共4～6个周期，随后每3周使用卡瑞利珠单抗200 mg，每天服用阿帕替尼375 mg，直至病情进展或出现无法耐受的毒性。数据截止（2019年1月20日），43例可评估患者中44%（19/44）部分缓解，31.82%（14/44）患者病情稳定，疾病控制率为76.7%，反应持续时间和无进展生存期未达到中位估计值。

一项开放标记、剂量递增（Ⅰa期）和扩展研究（Ⅰb期）研究（NCT02942329）[15]纳入25例既往治疗无效的胃或胃食管交界癌患者，接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗后，客观缓解率为16%。在Ⅰa期，这些患者每2周接受一次卡瑞利珠单抗200 mg，每天一次阿帕替尼125～500 mg治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。在Ⅰb期，患者接受卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗，阿帕替尼剂量为在Ⅰa期（每天250 mg）达到最大耐受剂量（每天250 mg），结果显示，20%（5/25）部分缓解，52%（13/25）病情稳定≥6周，20%（5/25）疾病进展。中位无进展生存期为2.9个月，中位总生存期为11.4个月，中位随访时间为7.6个月，结果发现，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗对胃及胃食管结合部癌具有一定的疗效且毒性可控，建议进一步研究。在剂量递增阶段，将患者分为3组，分别开始使用60、200和400 mg的卡瑞利珠单抗进行治疗，首次用药后间歇4周第2次用药，后续每2周用药1次。选择卡瑞利珠单抗60、200或400 mg剂量用于随后的扩展研究，治疗直至出现无法耐受的毒性、确定的疾病进展、死亡或撤销同意。数据截止（2017年11月6日），中位随访和治疗持续时间分别为28.7周和11.2周，其中4例患者继续使用卡瑞利珠单抗。在30例可评估患者中，客观反映率23.3%（7/30），包括完全缓解1例和部分缓解6例，疾病控制率为43.3%（13/30）。中位无进展生存期为8.0周，中位反应持续时间为36.1周，表明卡瑞利珠单抗在中国进展期胃癌/胃食管结合部癌中的疗效令人鼓舞[16]。

胃及胃食管结合部癌是消化道肿瘤中常见的恶性肿瘤，虽然通过传统的手术、放疗、化疗及靶向治疗的综合治疗，短期生存率有所提高，但5年生存率仅5～15%，仍是临床上面临的最严峻的挑战之一。作为晚期胃及胃食管结合部癌的一线治疗方案，国外PD-1单抗——派姆单抗无论是单药还是联合化疗都具有良好的耐受性和疗效，美国食品药物监督管理局（FDA）已批准该药用于PD-L1阳性晚期胃或胃食管结合部癌的二线及后线治疗，以免疫治疗为基础的联合治疗将是未来肿瘤治疗的主要方向[17]。

3.4 肝细胞癌

卡瑞利珠单抗用于治疗肝细胞癌主要因为部分患者在Ⅱ期试验（NCT02989922）[18]中出现持久反应，这些患者在之前的全身治疗中进展或不能耐受，该研究中的患者随机接受每2周（n=109）或3周（n=108）一次卡瑞利珠单抗3 mg/kg治疗，结果显示，数据截止（2018年5月16日），每两周1次治疗队列的客观应答率为11%，每3周一次队列的客观应答率为16.7%；6个月总生存率分别为76.1%和73.1%；总人群的平均反应时间为2个月，30个反应中有22个正在进行，平均反应持续时间未达到；中位进展时间和无进展生存期分别为2.6个月和2.1个月。

在参与一项开放性、剂量递增（Ⅰa期）和扩展研究（Ⅰb期）中（NCT02942329）[15]，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗18例肝癌患者的客观有效率为44.4%。在Ⅰa期，患者每2周接受1次200 mg卡瑞利珠单抗治疗，每天接受1次125～500 mg阿帕替尼治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。在Ⅰb期，患者接受与Ⅰa期相同剂量的卡瑞利珠单抗和Ⅰa期阿帕替尼最大耐受剂量（每天250 mg）治疗。18例患者中，完全和部分缓解分别为0和44.4%（8/18），7例（38.9%）患者病情稳定，1例（5.6%）患者病情进展；中位缓解时间为3.4个月，6个月中位无进展生存期为45.4%。

Qin等[19]的研究采用卡瑞利珠单抗单药治疗晚期经治肝癌患者，客观缓解率为14.7%，所有患者疾病控制率为44.2%，6个月生存率74.4%，12个月生存率55.9%，中位生存期13.8个月，卡瑞利珠单抗单药的不良反应发生率较高但均较轻微，3级及以上的严重不良反应发生率仅为22.2%，患者耐受性良好。该研究发现，卡瑞利珠单抗治疗中国晚期肝癌显示了良好抗肿瘤活性，毒性可控，表明卡瑞利珠单抗可能为中国晚期肝癌患者提供一种新的治疗选择。

3.5 鼻咽癌

在评估卡瑞利珠单抗单药疗效（NCT02721589）或与吉西他滨和顺铂联合使用（NCT03121716）的Ⅰ期试验发现[20-21]，卡瑞利珠单抗对复发或转移性鼻咽癌患者具有良好的抗肿瘤活性。在单药试验中，至少接受过一线治疗（n=93）的患者开始使用卡瑞利珠单抗，剂量分别为1、3和10 mg/kg，桥接剂量为每天200 mg，每2周1次。在91例可评估的患者中，中位随访9.9个月后，总有效率为34%（31/91），完全缓解和部分缓解率分别为2%（2/91）和32%（29/91）；6个月无进展生存期为48.2%，12个月无进展生存期为27.1%，中位无进展生存期为5.6个月。在联合治疗试验中，首次接受治疗的患者（n=23）最多接受6个周期治疗，每3周1次：第1天，卡瑞利珠单抗200 mg，顺铂80 mg/m2；第1、8天，吉西他滨1.0 g/m2，随后每3周接受1次卡瑞利珠单抗200 mg维持。在22例可评估患者中，中位随访10.2个月后，总有效率为91%（20/22），完全缓解和部分缓解分别为5%（1/22）和86%（19/22）；6、12个月无进展生存率分别为86.4%、61.4%；数据截止时未达到中位无进展生存期。目前，卡瑞利珠单抗联合治疗复发或转移鼻咽癌的临床效果最好，鼻咽癌的免疫治疗已进入了发展时代[22]。

3.6 非鳞状非小细胞肺癌

一项Ⅰb期研究（NCT03083041）采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往强烈治疗过的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者。纳入15例的患者每2周接受1次200 mg的卡瑞利珠单抗联合每天1次250 mg的阿帕替尼（n=15）或375 mg的阿帕替尼（n=12），直至病情恶化或出现无法耐受的毒性。截止数据（2018年1月29日），中位治疗持续时间分别为22周和24周。在纳入分析的17例接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的患者中，总有效率和疾病控制率分别为41.2%和94.1%。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼250 mg组患者的中位无进展时间为24周，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼375mg组患者的中位无进展生存期未达到[23]。Wei等[24]研究发现，卡瑞利珠单抗联合微波治疗可能进一步提高疗效，无治疗相关死亡。

近年来，免疫治疗是肺癌研究领域令人瞩目的焦点，不断更新肺癌治疗的策略和理念。目前，免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用研究进行得如火如荼，从二线到一线，从姑息到新辅助，可谓席卷非小细胞肺癌治疗的各个领域。

4 安全性及不良反应

9项临床试验的综合数据（n=986）表明，绝大多数患者使用卡瑞利珠单抗（97%）会出现不良事件，其中24%≥3级。这些试验中的肿瘤类型包括食管癌（27.5%）、肝细胞癌（22.5%）、非小细胞肺癌（14.8%）、鼻咽癌（9.8%）、经典霍奇金淋巴瘤（7.6%）、非鳞状非小细胞肺癌（5.5%）、黑色素瘤（3.7%）、胃癌（2.7%）、肺腺癌（1.6%）、肺鳞癌（1.3%），乳腺癌、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠癌、肺癌、食管腺癌、肺大细胞癌、膀胱癌、胆管癌、肺内分泌肿瘤、宫颈癌和食管小细胞癌（均＜1%）。大多数患者（n=630）接受每2周1次剂量为200 mg的卡瑞利珠单抗，其他剂量包括每2周1次的1 mg/kg（n=13）、3 mg/kg（n=121）、10 mg/kg（n=12），60 mg（n=24）和400 mg（n=24）及每3周 1次的3 mg/kg（n=108）和200 mg（n=54）。患者接受卡瑞利珠单抗治疗的中位时间为3.5个月；31.4%和12.9%的患者分别接受了为期1个月和12个月的卡瑞利珠单抗治疗。发生率≥10%的任何严重不良事件包括反应性皮肤毛细血管内皮增生、贫血、发热、疲劳、甲状腺功能减退、蛋白尿和咳嗽；发生率≥1%的3级不良事件包括贫血、高钠血症、肺部感染、天冬氨酸转氨酶水平升高、γ-谷氨酰转移酶水平升高、血胆结合水平升高、胆红素水平升高、肝功能异常、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、低钾血症、丙氨酸转氨酶水平升高、肺部感染、血碱性磷酸酶水平升高和脂肪酶水平升高[1]。

卡瑞利珠单抗的大部分不良反应是可逆的，关键在于早期识别，主要通过类固醇激素治疗，抑制淋巴细胞的活性从而得到控制[25]。可以停药观察，如果症状在1周内仍未缓解，则可以短期口服泼尼松（0.5 mg/kg）。对于严重的毒性反应，应永久停止免疫治疗，并静脉给予甲泼尼龙（每天1～2 mg/kg）。症状改善后，泼尼松可在1～2个月内逐渐停用。在泼尼松无效的罕见情况下，可能需要英夫利昔单抗，静脉注射免疫球蛋白和血浆置换[26]。皮肤病学不良事件在用PD-1抑制剂治疗的患者中很常见，但皮肤毛细血管增生症（cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP）似乎是使用卡瑞利珠单抗患者所特有的[27]。在一项前瞻性的Ⅰ期观察研究（NCT02742935）纳入了98例晚期实体肿瘤患者，在使用卡瑞利珠单抗后出现1级或2级反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），并显示治疗期间和治疗后肿瘤退缩的迹象，目前尚无有效的预防措施，需要密切观察其增长速度及结节表面变化，破溃时给予云南白药粉外涂，必要时给予抗生素软膏预防感染。临床发现，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案或阿帕替尼的CCEP发生率下降，尤以联合阿帕替尼最明显[28-29]。

5 小结与展望

综上所述，卡瑞利珠单抗是国产的重组人源化抗PD-1单抗，其在霍奇金淋巴瘤免疫治疗方面展现出了良好的疗效，已获CFDA批准上市，在其他多种实体肿瘤中也已显示出其安全性及有效性，但有效率较低，未来与化疗、放疗、免疫治疗及其他抗肿瘤疗法联合应用，可能进一步提高疗效。临床前资料显示，卡瑞利珠单抗与国外同类药物相比，有相当的体内药效和安全性，且该药的临床研究已显示出其在食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌等肿瘤中具有确切的疗效。期待卡瑞利珠单抗更多的临床治疗新进展，希望为肿瘤患者的治疗带来新希望。卡瑞利珠单抗的应用为肿瘤患者提供了新的治疗选择，但也难免会出现严重的免疫相关不良反应，使用时应密切观察。随着对细胞因子、基因表达谱、人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）变异等预测因子的研究不断深入，相信未来在精准医学的指导下，免疫治疗将会更加安全有效[30-32]。