生长激素缺乏症及替代治疗与骨代谢研究进展

宋婷婷，马慧娟通讯作者)

(1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山；2.河北省人民医院内分泌科，河北 石家庄)

0 引言

生长激素缺乏症是一种常见的内分泌疾病，主要表现为生长缓慢、身材矮小等。目前rhGH替代治疗已经广泛用以治疗GHD，由于GHD患者在接受rhGH替代治疗后出现越来越多骨代谢方面的问题，治疗后出现的骨代谢相关疾病风险日益受到关注，本文就近年来有关GHD及rhGH替代治疗后与骨代谢的相关性研究进展作一综述。

1 生长激素缺乏症对骨代谢的影响

生长激素缺乏症又称垂体性侏儒症，是因垂体前叶分泌的生长激素过少或缺如所致，主要临床表现为生长缓慢、身材矮小等。GHD为矮小症的病因之一，占21.99%-40.05%[3]。它是一种生长发育障碍性疾病，患病同时常会伴脂代谢、糖代谢及骨代谢异常[4]。骨代谢是骨骼生长的基础，包括骨形成与骨吸收，在健康群体中，两者处于相对平衡状态。

1.1 生长激素缺乏症对骨骼结构、骨密度及骨转换的影响

生长激素除了促进线性生长的既定作用外，生长激素和IGF-1还影响儿童和青少年时期的骨骼更新、骨骼大小和骨密度。除了身材矮小外，GHD的患儿也常常表现出不同于正常发育儿童的骨骼结构，GHD的患儿骨骼较小，且表现出低的骨密度参数和低的骨密度含量[5]。此外，生长激素缺乏症患者可能在中央(腹部)分布积聚脂肪，这可能与腰椎高凸有关[6]，它不仅会影响姿势，还会影响整体健康，且对整体健康的影响更为重要。GH缺乏还会导致骨转换减少，儿童体形发育延迟，骨量低。国外的研究发现GHD的GH-IGF1 轴功能低下，患儿饮食营养，身体耐力较正常同龄儿童差，骨骼营养及生长状况也较差[7]。我国的研究[8]也发现GHD患儿与单纯营养不良家族性矮小，特发性矮小患儿相比全身骨密度有显著差异。

1.2 生长激素缺乏症对骨龄的影响

骨龄通过判断人体骨骼发育过程中骨化中心出现、骨化速度、骨骺端闭合的时间及其形态变化的规律，能较准确地反映生长发育水平和成熟程度，了解儿童的生长发育潜力。GHD的一个特征是骨龄相对于实足年龄的延迟[9]。通常，骨龄的进展速度在实际年龄后1年内被认为是正常的，但一些研究表明，骨骼成熟的速度可能与潜在的一些疾病、青春期状态和肥胖有关[10]。

1.3 生长激素缺乏症对患儿成年后的骨代谢的影响

儿童期起病的GHD患儿成年后常伴有骨质疏松，且骨折风险增加[11]。其机制可能与体内骨转换和骨矿物含量降低有关[2]。

2 生长激素替代治疗对骨代谢的影响

2.1 生长激素替代治疗增加患儿生长速率及终身高

一项国外研究[12]显示经过5年的rhGH治疗后，所有诊断组中的身高标准偏差评分（height standard deviation score HSDS）均值和HSDS纠正值较基线值显著增加，且观察到的矫正后平均HSDS的增长接近患者遗传身高潜能的增长。国内外研究[13-15]均显示，rhGH治疗后IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGF-BP3）明显升高，同时骨形成、骨吸收指标也明显上升，表明了GH通过IGFs生长介质起到促进生长的作用。机制[16]可能是GH直接刺激骨吸收，间接作用于破骨细胞，促进成骨细胞和软骨细胞增殖。

2.2 生长激素替代治疗对骨密度的影响

在rhGH治疗GHD的第一年骨密度保持不变甚至可能略有下降，随后腰椎和股骨颈的骨密度增加。相关荟萃分析[17]证实了生长激素替代治疗对于骨密度具有双相作用，在较长时间(＞12个月)生长激素替代时，骨密度增加，但在较短时间(＜12个月)的研究中骨密度没有变化。虽然另一项荟萃分析发现rhGH替代治疗后骨密度没有增加，但该荟萃分析包括了大部分的有限时间(6个月)的研究[18]。因此，如果给予超过1年的治疗，生长激素对骨密度是有积极影响。

2.3 生长激素替代治疗对骨龄的影响

生长激素通过刺激骨骼的成熟来加速骨骼的衰老，使用推荐剂量的rhGH治疗不会引起骨龄提前，但章昌敏[19]等研究发现rhGH治疗可促进了矮小症患儿骨龄增长，增加了成年身高预测值。国外研究[12]还发现在生长激素替代治疗的第一年骨龄的增长率是治疗前的两倍，在以后的几年中，增长率有了明显的下降，在治疗的第一年观察到的骨龄增长率最大。

2.4 生长激素替代治疗对患儿成年后骨代谢的影响

rhGH替代治疗可以增加成年人的骨矿物质密度，并有助于优化从青春期到成年期持续存在GHD患者的峰值骨吸收。观察性研究表明[11]rhGH替代可以减轻与GH缺乏相关的过度骨折风险。有研究结果表明[20]，rhGH替代治疗可以预防GHD患儿成年后骨折和骨质疏松的发生，在骨质疏松症发生前开始rhGH替代治疗，对其骨骼健康是最适宜的。

2.5 生长激素替代治疗对骨性肿瘤发生的影响

rhGH治疗与癌症风险之间的关系还没有得到全面的评估，关于骨肿瘤风险的增加也存在问题。在实验研究中，生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGFs)具有有丝分裂、抗凋亡和增殖的特性[21]，生长激素和IGF-I作用于骨和软骨，特别是软骨细胞和成骨细胞，GH受体在这些细胞类型上有强烈的表达。骨肉瘤主要发生在骨骼快速生长、青春期骨骼快速生长和高个子青少年[22]。儿童癌症幸存者的观察表明，rhGH治疗与骨肉瘤风险的大幅增加有关[23]。有研究[24]证实，在儿童期由于单纯的GHD或儿童身材矮小而接受生长激素治疗的受试者中，罹患骨肿瘤的风险增加，但并未增加总体癌症风险，这需要进一步的工作来阐明所涉及的机制。

3 小结

内分泌疾病引起的身材矮小在病理性身材矮小中占主导地位，大量文献表明GHD 是引起内分泌性矮身材的最常见原因[25]。GHD患儿骨骼系统会呈现一系列异常，目前rhGH替代治疗是治疗GHD的有效方法，但其长期使用带来的骨代谢等相关问题有待于进一步随访观察。