肝细胞癌合并门静脉癌栓的治疗进展

彭星星，刘作金通讯作者)

（重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆）

0 引言

肝癌是全球第六大最常诊断的癌症和第四大癌症死亡原因[1]，在我国，其发病率居恶性肿瘤第四位，病死率居恶性肿瘤第三位[2]。世界范围内，原发性肝癌包括肝细胞癌（HCC）（75%-85%）、肝内胆管癌（10%-15%）和其他类型。肝癌细胞极易经门静脉系统肝内播散，形成门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），门静脉癌栓是HCC患者常见并发症之一，常提示病情进展、治疗困难、预后差。肝细胞癌伴PVTT的发生率为44%～62.2%，中位生存期仅为2.7个月[3]。然而，目前国际上对肝细胞癌合并PVTT的治疗存在较大的争议。欧美国家推荐口服分子靶向药物如索拉非尼（sorafenib）和仑伐替尼（lenvatinib）作为一线治疗药物和方法[4]，对此，包括我国在内的亚太地区学者尚存不同意见，推荐以手术为主的多学科综合治疗[5]。目前，针对肝细胞癌合并PVTT的治疗方式很多，笔者结合目前关于肝细胞癌合并PVTT治疗的最新研究作一综述，旨在为临床治疗提供参考依据。

1 肝细胞癌合并门静脉癌栓的诊断及分型

PVTT的诊断首先需建立在肝细胞癌诊断的基础上，若肝细胞癌诊断明确，增强CT出现以下PVTT的影像学表现：各期门静脉内可见实性占位性病变，动脉期可见强化，门脉期可见充盈缺损，即可确诊肝细胞癌合并PVTT。临床上，PVTT应与门静脉血栓相鉴别，鉴别要点如下[6]：（1）门静脉血栓常常继发于严重肝硬化或近期有脾脏切除和涉及门静脉系统的手术史；（2）影像学上门静脉血栓在动脉期无强化；（3）经抗凝治疗后门静脉血栓部分可消退或好转。

PVTT侵及的部位、范围与患者预后密切相关，PVTT分型是确定合适治疗方案的关键。目前，PVTT的分型主要有日本学者提出的VP分型[7]和我国学者提出的程氏分型[8]。日本VP分型具体为：VP1型：PVTT侵犯二级门静脉分支的远端；VP2型：PVTT侵犯二级分支；VP3型：PVTT侵犯一级分支；VP4 型：PVTT侵犯门静脉主干或同时侵犯门静脉左、右支或肠系膜上静脉。程氏分型依据PVTT侵及门静脉范围分为：Ⅰ0型：术后病理学诊断微血管癌栓；Ⅰ型：PVTT侵犯肝叶或肝段的门静脉分支；Ⅱ型：PVTT 侵犯门静脉的左支或右支；Ⅲ型：PVTT侵犯门静脉主干；Ⅳ型：PVTT侵犯肠系膜上静脉。根据目前文献报道[9]，相较日本VP分型，程氏分型更适用于我国肝细胞癌合并PVTT患者的病情评估、治疗选择及预后判断。

2 治疗方案

2.1 手术治疗

目前，在我国，手术切除是肝细胞癌合并PVTTⅠ型和Ⅱ型患者的首选并且有可能获得根治的方法[5]。最新我国相关专家共识中推荐[5]：肝功能 Child-Pugh A 级、原发病灶可切除、 PVTTⅠ/Ⅱ型、ECOG PS 0～1分的病人首选手术切除；对于PVTT Ⅲ型病人，若原发病灶可切除，也可根据情况选择手术治疗。常用的手术切除方法如下[10-12]：（1）肝段切除术：肝细胞癌局限于某一肝段，门静脉段支PVTT可同时切除，适用于Ⅰ型和Ⅱ型部分PVTT患者；（2）半肝切除术：肝细胞癌位于肝左叶或右叶，PVTT可在同一个半肝切除，适用于部分Ⅱ、Ⅲ型PVTT患者；（3）肝切除加门静脉癌栓取出术：PVTT可延伸至左、右门静脉分支或主门静脉，适用于III型PVTT患者；（4）门静脉切除重建：PVTT侵犯门静脉主干壁，难以切除，可行门静脉重建，适用于部分III型PVTT患者。

术后肿瘤复发是肝细胞癌合并PVTT患者术后死亡的重要原因，因此降低术后复发率对肝细胞癌合并PVTT的治疗十分重要。目前，降低肝细胞癌合并PVTT患者术后复发率、延长生存时间的措施主要有术前放疗、术后辅助TACE、术后门静脉DDS泵（drug delivery system）化疗以及术后肝动脉化疗。术前放疗可实现PVTT降期，在降低术后肿瘤复发率同时不增加手术风险及术后肝功能衰竭的发生率[13,14]。Wei等[15]报道了一项包含164例肝细胞癌合并PVTT患者的随机、开放、多中心对照研究，其中术前放疗联合外科手术治疗组（n=82）其6、12、18、24个月的总生存率分别为89.0%、75.2%、43.9%、27.4%，明显高于单纯外科手术组（n=82）的81.7%、43.1%、16.7%、9.4%（P＜0.001）。Ye等[16]报道了 一项包含338例肝细胞癌合并PVTT的回顾性研究，其中外科手术联合术后TACE组（n=87）中位生存时间为15.1个月，显著高于保守治疗组（n=75）、TACE组（n=86）和外科手术组（n=90）组的3.8、7和8.2个月。外科手术联合术后TACE组的1、2、3年生存率分别为49% 、37% 、19%，明显优于其他治疗组（P＜0.05）。此外，术后口服靶向药物、术后辅助性全身放化疗可能有助于降低复查率，但目前尚缺乏高级别循证医学证据支持。

2.2 介入治疗

TACE是不可手术切除的肝细胞癌首选姑息治疗方法。过去，肝细胞癌合并PVTT被认为是TACE的相对禁忌症，因为可能导致肝功能衰竭。尽管如此，越来越多的研究[17,18]表明，对于肝功能尚可且肝门区已经形成门静脉侧枝循环的PVTT患者，TACE是安全的。目前TACE主要适合于原发灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ型、肝功能为 Child-Pugh A级的病人，肝功能为Child-Pugh B 级或 PVTT Ⅲ/Ⅳ型的病人应慎用TACE治疗[5]。Niu等[19]一项研究显示，与保守治疗组相比，TACE组PVTTⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型患者的中位生存时间分别为19.0个月和4.0个月，11.0个月和1.43个月，7.1个月和1.3个月，4.0个月和1.0个月（P＜0.01）。Leng等[20]一项研究显示，TACE可改善肝细胞癌合并PVTT患者的1年生存率。Ye等[21]报道了一项包括 418例肝细胞癌合并PVTT Ⅲ型患者的回顾性研究，其中TACE组(n=307)的3、6、12、24个月的累积生存率分别为94.1% 、85.9% 、51.5% 、0，明显优于手术治疗组(n=54) 、索拉非尼组(n=15) 和支持治疗组 (n=42)的疗效(P＜0.0001) 。所以，对于PVTT Ⅲ型患者，若肝功能尚可，建议其优先考虑介入治疗。但是，由于门静脉尚可为肝细胞癌提供少许血供，TACE并不能完全使肿瘤缺血坏死，因此建议TACE应与其他治疗方式联合应用。

2.3 放射治疗

2.3.1 外放射治疗

过去，由于放疗容易导致肝脏不可逆性损害，所以放疗很少应用于肝癌患者。然而，肝癌细胞的放射敏感性为肝细胞癌的放射治疗提供了理论依据。随着放疗技术的发展，包括三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗（IMRT）和立体定向放疗（SBRT）放疗，它们在提高靶区剂量的同时可以最大限度的保护正常肝脏组织，使得放疗成为肝细胞癌合并PVTT患者的有效治疗手段[22,23]。Su等[24]报道了一项包含323例肝细胞癌合并PVTT患者的回顾性研究，其中II型PVTT患者中，3DCRT组1、2和3年总生存率分别为52%、35%和11%，肝切除组分别为55%、42%和25%（P=0.612）；III型PVTT患者中，3DCRT组1、2和3年的总生存率分别为16%、3%和0%，肝切除组分别为11%、0%和0%（P=0.041），提示3DCRT在II/III型PVTT患者中的疗效不亚于手术治疗。据文献报道[25]，对于肝细胞癌合并PVTT患者，其不同放疗方式的疗效并无明显差异。现临床上多采用3DCRT与TACE联合治疗，其疗效优于单独放疗或TACE，并建议两者治疗间隔时间在1个月之内[26]。综上所述，对于原发病灶不可切除、肝功能良好的各类型PVTT患者均可考虑外放射治疗。

2.3.2 内放射治疗

国内目前常用的内放射治疗是I125 粒子植入。文献[27,28]报道门静脉I125 粒子植入联合TACE治疗肝细胞癌合并PVTT患者，其疗效优于单独TACE。I125 粒子植入可联合门静脉支架置入术治疗门静脉主干癌栓[29]，在提高患者存活率的同时，降低了支架再狭窄率。钇-90（Y90）微球放射性栓塞，又称为经肝动脉放疗性栓塞（transarterial arterial radioembolization，TARE），是一种新型的内放射治疗技术。它通过放疗杀死肿瘤细胞的同时，可以栓塞肿瘤血管，是治疗肝细胞癌合并PVTT的一种安全有效的治疗方法[30]。该项技术目前在我国香港和台湾已进行使用，大陆尚未开展。总的来说，内放射治疗为肝细胞癌合并PVTT患者提供了一种新的治疗选择，但是，其目前面临的问题之一在于尚无内放射治疗的统一剂量标准。

2.4 靶向治疗

目前索拉非尼[31]及仑伐替尼[32]是公认可延长晚期肝细胞癌生存期的分子靶向药物，可作为肝细胞癌合并PVTT患者的基本药物并可与其他治疗方法如TACE、手术等联用。Zhang等[33]一项研究表明，对于肝细胞癌合并PVTT患者，索拉非尼联合TACE较单纯TACE可显著增加患者6、12个月生存率，其不良反应较TACE更小。瑞戈非尼可用于索拉非尼或仑伐替尼治疗无效的二线治疗[34]。此外，国产分子靶向药物阿帕替尼也证实对肝细胞癌合并PVTT患者有一定疗效，但在其使用过程中需警惕不良反应发生[35]。

2.5 化疗

目前，越来越多文献报道晚期肝癌患者（含PVTT病人）可以从含奥沙利铂的全身化疗方案中受益。Qin等[36]报道了一项包含371例不适合行手术切除和局部治疗晚期肝细胞癌患者（含PVTT病人）的随机对照研究，其中FOLFOX4（含奥沙利铂，n=184）方案化疗组的中位无进展生存期为2.93个月，高于含阿霉素方案化疗组（n=187）的1.77个月（P＜0.001）。与全身化疗相比，肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）通过插管行肝动脉局部灌注化疗，化疗药物包括铂类和氟尿嘧啶等[37, 38]，可以将化疗药物更有效地作用于肿瘤，延长晚期肝细胞癌合并PVTT患者生存期。HAIC与索拉非尼等其他治疗联合时可以取得更好的疗效[39]。

2.6 免疫治疗

目前，细胞程序性死亡受体-1 ( programmed cell death 1，PD -1) 和细胞程序性死亡受体配体（programmed cell death 1 ligand 1，PD -L1）通路的免疫检查点阻断剂已经成为肝癌免疫治疗领域的一大热点。CheckMate-040和Keynote-224研究[40,41]显示，纳武利尤单抗（Nivolumab ）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于晚期肝细胞癌二线治疗总生存期分别为15.6个月和12.9个月，较瑞戈非尼的10.6个月有显著提高，现纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已被美国食品药品监督管理局(FDA) 批准用于索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌患者。但是，现免疫单药用于晚期肝细胞癌一线治疗的相关研究宣告失败，提示联合治疗是肝癌免疫治疗面临的下一问题。

2.7 区域性治疗

目前肝细胞癌合并PVTT的区域性治疗方法主要包括门静脉支架置入术、局部消融治疗等。门静脉支架置入术虽不能减少肿瘤负荷，但可使PVTT病人门静脉再通而降低门静脉压力，在减少并发症发生的同时可为其他治疗方法如TACE、放疗等争取机会。局部消融治疗主要有无水乙醇注射、激光消融、射频/微波消融等，可以迅速减少肿瘤负荷并增加门静脉血流，但是有损伤门静脉壁及胆管、短期内PVTT复发率高等缺点，因此，临床必须谨慎使用。

3 小结与展望

肝细胞癌合并PVTT患者治疗难度大，病死率高，预后差，由于我国肝细胞癌合并PVTT患者在病因、肿瘤生物学行为等方面与西方国家存在差异，因此有必要制定符合我国国情的治疗指南。目前对于肝细胞癌合并PVTT的治疗尚存在较大争议，外科手术、TACE、放化疗等治疗均可在一定程度上改善患者预后，但患者的生存率仍未达到理想水平。综合看来，联合治疗可以取得更好的疗效，多学科综合治疗协作组（MDT）是肝细胞癌合并PVTT治疗的必然趋势。目前，我国关于肝细胞癌合并PVTT治疗的专家共识推荐意见循证医学级别还较低，我们应充分利用我国的病例资源开展更多研究，来开发、验证更多有效的治疗方法。同时，应重视我国中医药辨证论治整体治疗观在肝细胞癌合并PVTT中的应用，进一步改善患者症状和提高生存质量。