心血管疾病和认知功能障碍关系的研究进展

裴志伟，刘冀通讯作者)

（1.青海大学，青海 西宁；2.青海大学附属医院老年病科，青海 西宁）

0 引言

痴呆在世界范围内构成了严重的公共卫生威胁。1990年至 2016 年，痴呆患者数量增加了一倍以上，从 2020 万人增加至 4380 万人，主要是由于老年人群的增加[1]。痴呆是全球第五大死亡原因，可导致严重残疾[1]。在无法治愈的情况下，预计这些趋势将在可预见的未来持续存在。

痴呆是一种慢性进行性认知障碍，通常主要影响记忆，还与失语症、失用、失认和执行功能紊乱相关[2]，轻度认知障碍可以描述为正常衰老和痴呆之间的过渡阶段。常见的痴呆形式包括阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) 、血管性痴呆、路易体痴呆和额颞叶痴呆，共占所有痴呆病例的近 90%。阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式，其神经病理学特征为细胞外斑块和神经元内神经纤维缠结。尽管经过几十年的深入研究，这种复杂疾病的发病机制仍不清楚，从功能角度来看，大脑需要持续高效的血液供应，以维持其发育和功能所必需的能量水平，这是无可辩驳的。

目前，阿尔茨海默病被认为与众多的危险因素有关，包括遗传背景 (ApoE4)、家族史、衰老、头部损伤、糖尿病、肥胖和高血压。心血管相关风险因素被认为在疾病发展和通过恶化脑灌注加速认知恶化、促进淀粉样蛋白清除紊乱中发挥至关重要的作用。心血管疾病(Cardiovascular diseaseCVD) 广义类别包括涉及心脏和血管的所有病理，范围从心脏病变（如心力衰竭、心律失常和冠心病）至外周血管疾病、高血压和破坏正常循环活动的其他心血管系统紊乱[3]，与心脏收缩功能减弱、心输出量减少以及血管疾病相关的不同心脏病理与血流紊乱导致的脑灌注减少相关。心血管疾病和痴呆都被广泛认为是与年龄相关的疾病，随着人类预期寿命的延长，这两种疾病正变得越来越具有破坏性的公共卫生问题，给社会带来了重大的身体伤害和经济负担。迫切需要找到降低痴呆风险的干预策略，更好地理解痴呆的危险因素将为我们探索痴呆预防的策略提供额外的途径。这篇综述将关注认知功能障碍、AD和心血管疾病领域的最新进展。

1 血压水平与认知功能障碍

血流动力学异常是心力衰竭和许多损害心脏功能的心血管疾病的标志，血压失调可通过多种方式改变脑血管功能。高血压是众所周知的心脑血管疾病的危险因素，血压长期升高会对脑血管造成血流动力学应激，损伤内皮，使血管张力增加[4]，导致血管重塑，这一过程会因血管壁厚度增加而导致血管腔直径减小[5]。因此，流向大脑的血流将减少，并将出现并发症，如脑灌注不足、缺氧、氧化应激、炎症过程激活[5]和脑血流量自动调节受损[6]，随着年龄的增加，高血压以及其他形式的血压失调，可导致脑血管损害和随后的认知障碍。例如，较高的血压变异性 (BPV) 与脑血管事件风险增加相关[7]。越来越多的证据表明，全身血流动力学参数的逐搏变化可能是生理性的，甚至可能对大脑功能和结构具有保护作用[8]。相反，血压的持久和过度波动似乎受到心血管危险因素、动脉硬化和终末器官损害（如心功能不全）的影响，并与不良脑结局相关[9]，较高的BPV 与老年人较差的认知能力相关[10]。

低血压是另一个与认知障碍相关的血流动力学特征。体位性低血压常见于老年患者，与认知能力较差相关，尤其是在服用抗高血压药物的个体中[4]。现有资料表明，与低血压相比，脑血管系统能更有效地代偿一过性高血压[11]。最近的一项研究表明，大脑中动脉血流速度受高血压的影响小于低血压，由于大脑可能无法代偿，低体循环血压可能导致脑血流量(cerebral bloodflowCBF),减少，使脑组织容易受到缺血事件的影响[12]。脑磁共振成像 (MRI) 显示低血压患者的丘脑、下丘脑和壳核体积减小[13]。接受抗高血压药物治疗且日间收缩压较低的认知受损患者的简易精神状态检查 (MMSE) 评分较低[14]。

2 动脉硬化与认知功能障碍

动脉粥样硬化与老年人发生痴呆的风险相关[15]。尽管动脉粥样硬化过去主要归因于血管性痴呆，但现在越来越明显的是，其促成了AD的发病机制[16]。然而，观察到的动脉粥样硬化对AD的影响是由于直接的血管改变，还是存在共同危险因素和基础疾病的影响，目前尚不完全清楚。这种关系可以通过进行性血管狭窄导致的脑血流量调节紊乱引起的缺血来解释[17]。然而，动脉粥样硬化是一种复杂的疾病，涉及多种生化、免疫和炎症机制，导致血管壁损伤以及胆固醇结晶和炎性细胞蓄积[18]，这将导致进行性代偿性和适应性血管形态学变化以及神经血管单位破坏[19]。有研究发现动脉粥样硬化与微梗死相关，而微梗死既往与认知下降等级相关[20]。在巴尔的摩老龄化纵向研究 (Baltimore Longitudinal Study of Aging)中，对170名参与者进行了完整尸检的前瞻性纵向研究，证实颅内血管存在动脉粥样硬化独立于脑梗死而增加痴呆风险，但未发现动脉粥样硬化程度与AD病理之间的相关性[21]。

3 冠状动脉疾病、心肌梗死与认知功能障碍

几项研究已证实，冠状动脉疾病与认知障碍[22]、海马体积减小[23]和痴呆[24]相关。与无认知障碍的冠状动脉疾病患者相比，冠状动脉疾病合并认知障碍患者的血小板活化更高[25]。血小板活性增加可能通过血小板结合糖蛋白IIb-IIIa和P-选择素（可能触发脑部血管周围炎症）相关机制增加血管病变部位内皮细胞上血小板的粘附，从而加速认知功能障碍的进展[26]。血小板活化还与颈动脉疾病进展和脑血管收缩相关，可进一步导致认知功能下降[27]。目前仍有有限的证据表明由于冠状动脉血管粥样硬化导致的心肌供血减少易导致心肌缺血、内皮功能障碍和收缩力下降，降低心脏维持足够脑灌注的能力。冠状动脉疾病还与皮质厚度和灰质体积较低相关[28]。关于心肌梗死（MI）和痴呆之间相关性的现有研究很少，结果不明确，无相关性或风险略微增加，在鹿特丹进行的一项小型队列研究中，根据基线时的心电图和自我报告的MI病史，受试者被分为公认的MI组 (n=424)、未被认识的MI组 (n=345)和无MI组（n=5578, 参照组），在两种性别中，公认的MI均与痴呆风险无关[29]。最近发现MI与缺血性以及出血性卒中相关[30]，两者又都会增加痴呆的风险[31]。此外，MI入院期间进行的冠状动脉旁路移植术 (CABG) 可在心脏停跳期间诱导脑灌注不足，以及在主动脉夹闭或插管后诱导脑栓塞[32]。

4 房颤( AF )与认知功能障碍

心房颤动是心律失常中的常见类型，房颤是一种室上性快速性心律失常，在心电图上表现为快速振荡或纤颤波取代一致的P波，其特征为心房激活不协调，随后心房机械功能恶化，大量基于人群的研究显示，AF患者发生认知障碍和痴呆的风险增加，在近期发生卒中的情况下风险会增加[33]。已知AF还可导致亚临床脑血管事件，亚临床脑梗死与老年人更陡峭的认知功能下降和痴呆相关[34]，最近的一项研究表明，与单纯AF相比，亚临床脑梗死和AF的存在与MCI的几率更高相关[35]。

房颤与认知障碍之间的联系可能并不局限于脑血管事件的高风险。几项研究表明，脑灌注不足是这一联系的另一种潜在机制。由于房颤时心房快速收缩，充盈心室的能力降低，导致心输出量减少，在AF患者中证实了脑灌注不足[36]。在一项对心力衰竭患者的研究中，与无房颤的患者相比，伴随房颤与大脑中动脉血流速度下降和整体认知能力和记忆较差相关，在后者患者中，认知与脑灌注不足无关，这表明在心力衰竭存在的情况下AF使心输出量恶化，随后导致脑血流量降低，达到引起神经认知功能障碍的程度[37]。

5 心力衰竭(heart failureHF) 和认知功能障碍

心力衰竭代表心脏的泵血功能减弱，不能为机体提供足够的血流的一种病症，在老年患者以及重度心衰患者中，脑血流量(cerebral blood flow CBF)相关的自动调节紊乱与认知障碍的发生有关[38]，CBF 随着年龄的增加而下降，这种脑血流动力学的逐渐破坏似乎在认知障碍的发病机制中起关键作用[39]。HF是一个值得注意的因素，可能导致脑灌注降至临界阈值以下，增加认知障碍的风险，尤其是在上述CBF本质上也降低的老年患者中[39]。一项使用 MRI动脉自旋标记对19例心力衰竭患者进行的研究证明，与接受相同程序的对照组相比，单侧前额叶、额叶、颞叶、顶叶和海马的脑血流量减少[40]。在心力衰竭患者中，由于低心输出量导致脑部血流不足，从而导致脑缺血，因此，发生胶质细胞和神经元死亡，导致脑容量损失，表现为皮质厚度整体减少，在负责控制认知和语言功能的左半球更明显[41]。这些数据表明HF患者的认知能力与脑灌注测量密切相关，因为已证实心输出量减少与脑容量减少相关，此外，额叶皮质和海马旁回在内的一些与认知相关的大脑区域在HF患者中似乎更脆弱[42]。同样重要的是要注意，HF后CBF的降低可能会被高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停和抑郁等合并症的不良反应进一步加剧[39]。

6 结语

在这篇综述中，我们介绍了认知障碍与主要心血管疾病的关系，包括高血压、低血压、动脉硬化、冠状动脉疾病、房颤和心力衰竭。目前的证据表明，这些因素是导致患有心血管疾病的患者更早发生AD和加速认知功能下降的原因。上述心血管疾病的常见后果是脑血管自动调节功能失调、慢性脑灌注减少和最终的神经元能量危机。此外，在老年人个体中，慢性低水平炎症和糖尿病在神经退行性疾病的发生发展中也起重要作用[43]。无论如何，未来的研究应该继续探索心脑轴和不同因素是如何导致脑灌注不足及其背后的病理生理机制，因为心血管疾病和认知功能障碍之间的关联仍不清楚，深入了解对于未来开发靶向药物治疗和预防策略至关重要。