EGFR-TKIs联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

肖云霞，张献全(通讯作者，蒋明东

（1.重庆医科大学附属第二医院，重庆；2.重庆市第九人民医院，重庆）

0 引言

肺癌仍然是全世界癌症发病率和癌症相关死亡率的主要原因[1]。它分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC），最常见的类型是NSCLC，约占所有肺癌的85%[2]。由于NSCLC早期很难诊断，临床确诊时多为中晚期，失去了最佳根治性手术的机会，故而化疗是治疗中晚期NSCLC的主要措施，铂类药物是基本化疗药物，可以抑制体内肿瘤细胞，改善患者的生活质量，延长患者的生存期，但化疗药物不能够区分正常细胞与肿瘤细胞，故对患者机体功能损伤较大、副作用较多。表皮生长因子受体（EGFR）激活突变被认为是NSCLC的重要驱动因素，是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）疗效的独立预测因子。目前具有EGFR突变的NSCLC患者的标准治疗方法是第一代至第三代EGFRTKIs：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼。然而，尽管多数NSCLC患者对EGFR-TKI敏感的EGFR突变显示出对EGFR-TKI治疗的明显反应，但他们在治疗9-14个月后都会不可避免的对这些药物产生了耐药性[3]，故而探索相关耐药机制及预防和延缓耐药发生的相关研究越来越多，化疗和EGFR-TKIs具有协同作用，诱导细胞凋亡，抑制Akt和细胞外信号调节激酶磷酸化，从而延缓耐药的发生[4]，由于缺乏患者选择，早期的研究未能显示出对生存的益处，但最近对EGFR突变患者的临床研究显示出有希望的结果。

1 表皮生长因子通路抑制剂概述

EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶 ，该区域的激活即磷酸化对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。NSCLC的EGFR基因酪氨酸激酶结构域内的激活突变（如外显子19缺失或外显子21的L858R点突变）于2004年首次报道，在西方和亚洲分别有10%-20%和30%-40%的非小细胞肺癌患者中被发现[5]。该通路代表药物为 EGFR-TKIs，如第一代可逆抑制剂吉非替尼、厄洛替尼，第二代不可逆抑制剂阿法替尼、达可替尼，第三代抑制剂奥西替尼。

1.1 第一代EGFR-TKIs

1.1.1 作用机制

通过竞争性结合细胞内的EGFR催化区域的镁-三磷酸腺苷（Mg-ATP）结合位点，选择性抑制EGFR活性，阻断蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，进而阻断EGFR信号转导通路，同时还可以抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化和肿瘤细胞血管的形成，最终导致肿瘤细胞的凋亡。

1.1.2 耐药机制

目前比较认同的是继发突变学说，EGFR基因外显子20或着外显子19在治疗过程中出现二次突变，导致EGFR T790M突变[6,7]，以及c-MET 的扩增[8]。

1.2 第二代EGFR-TKIs

1.2.1 作用机制

以共价键结合于EGFR、HER2和HER4的激酶结构域，不可逆地抑制这些激酶自磷酸化，下调ErbB信号，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。

1.2.2 耐药机制

与第一代EGFR-TKIs耐药机制相似，大部分为EGFR T790M突变导致耐药，尽管第二代EGFR-TKIs在临床前研究中对EGFR T790M突变肿瘤细胞有抑制作用，但在克服EGFR T790M突变的耐药时仍然显得无力，第一是其对EGFR突变的选择性不强，第二可能是与野生型EGFR抑制有关的剂量限制性毒性导致的结果[9]。

1.3 第三代EGFR-TKIs

1.3.1 作用机制

奥希替尼是一种不可逆的T790M突变体特异性EGFRTKI，对野生型EGFR几乎没有抑制活性，被开发用于克服T790M介导的对第一代或第二代EGFR-TKIs的获得性抗性[10]。通过与EGFR激酶区ATP结合域的半胱氨酸-797残基不可逆共价结合以抑制EGFR的活性[11]。奥希替尼EGFR野生型细胞中，有可能其活性蛋白结构处于封闭状态使得奥希替尼无法与之结合[12]，从而降低了药物对野生型细胞的影响。

1.3.2 耐药机制

主 要 的 耐 药 机 制 包 括EGFR突 变（C797S、L718Q、G796D、G724S、L798I、L718V），旁路途径的激活（c-MET突变及扩增、HER-2突变、FGFR3-TACC3融合基因），下游信号通路异常，小细胞肺癌转化[13]。

2 一代/二代EGFR-TKIs联合化疗治疗非选择性NSCLC

2.1 同时结合

INTCAI-1[14]是一项随机三期双盲实验，纳入未接受化疗的不可切除的III或IV期NSCLC患者，所有患者接受6个周期的化疗（顺铂80mg/m2，第1天；吉西他滨1250mg/m2，第1天和第8天），加上吉非替尼500mg/d、吉非替尼250 mg/d或安慰剂，中位生存时间分别为9.9、9.9和10.9个月（P=0.4560）。中位进展时间分别为5.5、5.8和6.0个月（P=0.7633）。有效率分别为49.7%、50.3%和44.8%，吉非替尼联合吉西他滨和顺铂治疗未接受化疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效没有吉西他滨和顺铂单独治疗的效果好。INTACT-2[15]也显示了相似的结果。Gatzemeier、TRIBUT[16,17]这2项随机3期实验评估厄洛替尼联合化疗（卡铂+紫杉醇）对比化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效，结果提示厄洛替尼联合化疗并无获益。CALGB 30406[18]实验是一项随机2期研究，评估厄洛替尼单独或联合化疗（卡铂+紫杉醇）治疗从不或轻度吸烟的晚期腺癌肺癌的疗效，结果显示：PFS两组相似(5.0月v6.6月；P=0.1988)，通过对EGFR突变分析，提示EGFR突变明确的患者可能受益。上述研究均未能证明EGFR-TKIs联合化疗对未经选择的晚期NSCLC患者的临床受益，原因可能是这些研究纳入的患者没有选择EGFR突变状态；有可能每一种药物都在对抗易感的肿瘤细胞亚群，从而使这种作用是多余的而不是附加的，或者一种药物导致失去对另一种药物的功能至关重要的中间分子，从而产生拮抗作用。

2.2 序贯结合

FASTACT和FASTACT-2[19,20]对未经治疗的晚期NSCLC患者进行了化疗序贯EGFR-TKI的研究。FASTACT是一项随机2期实验，结果提示厄洛替尼联合化疗对比单独化疗PFS明显提高，为进一步验证FASTACT结果，进行了FASTACT2研究，是一项随机3期实验，该研究纳入未经治疗的IIIb/IV期NSCLC，随机分配接受6个周期吉西他滨（第1天和第8天静脉注射1250毫克/平方米）加铂（卡铂5×曲线下面积，或顺铂75毫克/平方米第1天静脉注射）和第15-28天序贯厄洛替尼（150毫克/天），结果显示化疗加厄洛替尼与化疗加安慰剂组明显延长了PFS(中位PFS 7.6个月vs6.0个月)、OS（中位OS 18.3个月vs15.2个月），EGFR基因突变激活的患者治疗明显获益(中位PFS 16.8个月 vs 6.9个月，中位OS 31.4个月 vs 20.6个月),而在EGFR野生型患者中，没有观察到差异。

3 第一代/二代EGFR-TKIs联合化疗治疗EGFR突变的NSCLC

3.1 同时结合

NEJ005[21]是首个对EGFR突变患者进行EGFR-TKIs联合化疗的随机研究，纳入80名未经治疗的晚期非鳞非小细胞肺癌伴敏感EGFR突变患者，结果显示，同步联合方案组与序贯交替方案相比， OS明显更长（43.3个月和30.7个月P=0.018），PFS数 值 更 好（18.3个 月vs15.3个 月[HR]0.71 [0.42-1.20],P=0.20).），这项研究最新的分析已经证实，与单药治疗相比，一线联合治疗可改善PFS，尤其是同时结合案[22]。Ying等[23]一项多中心随机2期实验评估了吉非替尼+培美曲塞对比吉非替尼治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞非小细胞肺癌，结果示P+G较单独使用吉非替尼改善PFS（15.8个月vs10.9个月），这种组合可能为EGFR突变阳性患者提供新的治疗方案。 在NEJ005试验结果的基础上，进行了随机III期研究NEJ009[24]，评估吉非替尼+卡铂/培美曲塞与吉非替尼单独用药的情况，研究的结果显示，与吉非替尼单独治疗相比，联合治疗的PFS（20.9个月vs 11.9个月）和OS（52.2个月vs 38.8个月）更长，有效率（84%vs 67.4%）更高。Noronha等[25]纳入IIIB/IV期EGFR阳性的NSCLC，与单纯吉非替尼组相比，使用的吉非替尼+培美曲塞/卡铂方案显著延长EGFR突变阳性的非小细胞肺癌PFS、OS[估计中位OS值（未达到vs 17个月）、中位PFS （16个月vs 8个月）]，联合组18个月OS率估计为74.3%，而单药组为48.7%，联合组更易发生临床上严重的毒性反应（50.6% vs 25.3%）。

吉非替尼+培美曲塞/卡铂联合治疗已是含EGFR突变NSCLC的一种新的标准一线治疗方法。以上研究表明，EGFR-TKI一线联合化疗（同时结合）对EGFR突变的NSCLC患者有良好的疗效和生存率。严重不良事件（AEs）更常发生于联合治疗组，尤其是血液学AEs，但临床上可控制。

3.2 序贯治疗

Yoshimura等[26]是一项单臂II期实验，评估了培美曲塞和吉非替尼序贯联合作为一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效，联合方案显示高ORR（85%），长PFS（18个月）和OS（32个月），具有可接受的毒性。Chaolun等[27]进行的一项随机2期实验，评估吉非替尼+培美曲塞序贯联合对比吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效和安全性，结果显示：联合方案显示了更高的ORR（80.00%vs73.33%）和DCR（97.83 %vs86.67%），更长的中位PFS（18个月vs14个月）和可接受的毒性。Wen[28]等回顾性评估EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）序贯联合化疗（多西他赛+顺铂）对比单独化疗和单独EGFR-TKIs一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC，该实验证实联合组，EGFRTKI组和化疗组相比显著延长PFS（中位PFS 20.5个月vs16个月vs12个月），针对OS，联合组与EGFR-TKIs对比，无统计学意义，与化疗组对比，显著延长(中位OS 36个月vs18个月)，联合组有更多的毒性，但临床上可管理。Yan[29]等回顾性分析了EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼)联合含铂化疗（卡铂/顺铂+紫杉醇/多西他赛、培美曲塞/吉西他滨）或者EGFR-TKIs单药治疗低丰度的EGFR突变的晚期NSCLC，结果显示：在不同组别中ORR无显著差异，而联合治疗组中位PFS（7.9个月vs5.9个月）和中位OS（25.8个月vs19.8个月）明显长于单一治疗组。Han等[30]进行了三臂随机II期实验，结果示培美曲塞加卡铂序贯联合吉非替尼对比单独化疗或单用吉非替尼对敏感的EGFR突变型肺腺癌患者提供更长的PFS。

4 第三代EGFR-TKIs联合化疗

奥西替尼联合化疗治疗的研究目前仅有一些病例报道[31,32]，Hirakawa等[29]交替使用奥希替尼+卡铂+伊立替康以控制两种不同的肿瘤类型（右胸膜播散和右膈附近胸膜肿瘤），Yoshida等[30]采用奥西米替尼联合化疗分别控制颅内外疾病，在这些病例中，奥希替尼和化疗结合，导致了对该病的控制。一项1期临床实验评估奥西米替尼与顺铂/卡铂和依托泊苷（NCT 03567642）联合治疗伴有视网膜母细胞瘤1基因（RB1）和TP53改变的转移性EGFR阳性肺癌的实验正在进行当中。2019年7月FLUARA2实验开始招募，这是一项奥希替尼联合或不联合铂培美曲塞化疗作为EGFR突变的晚期NSCLC患者一线治疗的III期、开放标签、随机研究。

5 结论与展望

EGFR-TKI联合化疗能显著延缓EGFR-TKI耐药的发生且安全性可控。第三代EGFR-TKI抑制剂奥西替尼联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性正在研究当中，由于奥西替尼的血小板减少及肺炎的发生比吉非替尼高，故而它的联合治疗安全性可能比吉非替尼联合化疗的低，值得进一步研究。EGFR-TKI耐药不可避免，面对临床需求，第四代EGFR-TKI正在临床研究中，作用机制是通过与酶分子中的别构部位结合，使酪氨酸激酶分子构象改变从而抑制酶促反应，这与前面三代药物的作用机制存在差异，期待更多的临床研究来验证该药的安全性和有效性；以及仍需积极探索EGFR-TKI与其他联合治疗方案的有效性和安全性。